王熙昊，高興元，郭朝燕，楊秋英

（1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069；2.北京航空航天大學(xué)機(jī)器人設(shè)計(jì)室，北京 100191；3.山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院信息科，山西 運(yùn)城 044000；4.首都醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京 100069）

艾滋病（AIDS）指由艾滋病病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）。中國(guó)疾控中心、聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織聯(lián)合評(píng)估了中國(guó)艾滋病疫情情況，截至2019 年底，全球報(bào)告存活艾滋病感染者約3800 萬人[1]。2019 年全年中國(guó)新發(fā)感染者約7.12 萬例，死亡約2.1 萬例[2]。目前針對(duì)艾滋病患者，我國(guó)提供了高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART），即通過兩種或兩種以上抗病毒藥物聯(lián)合作用達(dá)到一定程度上控制艾滋病毒復(fù)制的目的[1，3]，而臨床上常用CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)目來衡量藥物療效，判斷艾滋病患者病情狀況。鑒于艾滋病的高危害性，臨床上建立了艾滋病確診人群隨訪隊(duì)列，為每個(gè)患者建立隨訪檔案，便于管理患者、了解其病情發(fā)展、指導(dǎo)用藥以及預(yù)約隨訪。然而，通過觀察臨床醫(yī)院獲取的艾滋病就診患者的隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：大部分患者沒有按時(shí)隨訪，且在隨訪50 次左右之后就會(huì)失聯(lián)。這樣既沒法用數(shù)據(jù)來了解真實(shí)世界艾滋病的用藥情況，又無法有效了解患者的病情發(fā)展。因此，對(duì)于真實(shí)世界艾滋病患者服藥后CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量的模型預(yù)測(cè)就顯得尤為重要。到目前為止，在艾滋病預(yù)測(cè)模型方面，研究學(xué)者們進(jìn)行了大量的研究，但大都集中在艾滋病發(fā)病人數(shù)、發(fā)病率及死亡率等方面[4-6]。本研究基于真實(shí)世界的隨訪數(shù)據(jù)，針對(duì)治療方案為TDF+3TC+EFV 的患者，選取其中3 位為研究目標(biāo)，使用EViews 軟件對(duì)臨床隨訪測(cè)得的CD4+T數(shù)量為基礎(chǔ)建立ARIMA 模型并預(yù)測(cè)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 患者數(shù)據(jù)來源于山西某傳染病醫(yī)院2014～2018 年的臨床數(shù)據(jù)。選取治療方案為TDF+3TC+EFV，隨訪次數(shù)大于18 次、中途未更換藥物組合、療程較完整的患者數(shù)據(jù)。

1.2 基于EViews 的ARIMA 模型建立 作為一款計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)軟件包，EViews 具有回歸分析、數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)處理、計(jì)量統(tǒng)計(jì)等功能。一般情況下多使用EViews建立時(shí)序模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[7]。ARIMA（p，d，q）模型是一種根據(jù)時(shí)間序列預(yù)測(cè)的分析模型，其中d 為差分階數(shù)，p 為自回歸參數(shù)，q 為移動(dòng)平均階數(shù)。ARIMA模型具有較高的精確度，但前期參數(shù)定階的準(zhǔn)備工作往往較為繁復(fù)。功能強(qiáng)大的EViews 在簡(jiǎn)化ARIMA 模型建立過程的同時(shí)也保證了ARIMA 模型的高精確度。ARIMA 模型的建立過程主要包括6 步：序列圖檢驗(yàn)、ADF 檢驗(yàn)、階數(shù)d 的確定、階數(shù)p、q 的確定、模型診斷、模型預(yù)測(cè)，具體過程如下[7-9]：①序列圖檢驗(yàn)：首先根據(jù)整理的數(shù)據(jù)繪制出序列圖，然后觀察圖像有無明顯的波動(dòng)或者周期，若圖像波動(dòng)性較大且不易觀察到明顯趨勢(shì)，則考慮先進(jìn)行數(shù)據(jù)平穩(wěn)化，降低異方差的影響，消除數(shù)據(jù)波動(dòng)。②ADF 檢驗(yàn)：檢驗(yàn)時(shí)間序列的平穩(wěn)性。用假設(shè)檢驗(yàn)確定該序列是否存在單位根，若結(jié)果顯示t值大于1% level 或P值大于顯著性水平，即代表該序列存在單位根，序列不平穩(wěn)，需要進(jìn)一步差分直至序列不存在單位根。③階數(shù)d 的確定：若由②得到的序列仍存在單位根（即時(shí)間序列非平穩(wěn)），則重復(fù)②依次進(jìn)行一階差分、二階差分、……、n 階差分至該序列平穩(wěn)，此時(shí)經(jīng)過的差分階數(shù)即為d。④階數(shù)p、q 的確定：采取AIC 準(zhǔn)則定階，根據(jù)③得出的d 階差分序列的自相關(guān)系數(shù)與偏相關(guān)系數(shù)開始趨于零且保持時(shí)的階數(shù)確定，若該序列沒有趨向于零的趨勢(shì)，則需枚舉多組（p，q）值進(jìn)行比較，擇優(yōu)選取，可得到ARMA（p，q）序列。⑤模型診斷：對(duì)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，觀察其殘差序列是否符合期望為0，方差為常數(shù)的純隨機(jī)過程白噪聲序列的特征，當(dāng)經(jīng)過檢驗(yàn)的模型表現(xiàn)出白噪聲序列則代表該模型符合標(biāo)準(zhǔn)。反之，重復(fù)④至該模型第一次出現(xiàn)白噪聲序列，此時(shí)得到符合標(biāo)準(zhǔn)的模型。⑥模型預(yù)測(cè)：運(yùn)用EViews 的Forecast 功能進(jìn)行預(yù)測(cè)，將預(yù)測(cè)得到的結(jié)果與實(shí)際值相比較以驗(yàn)證模型的可靠性。

1.3 基于ARIMA 模型艾滋病治療研究 隨機(jī)選取3位患者中的1 位使用EViews 軟件對(duì)臨床隨訪測(cè)得的70%的CD4+T 數(shù)量為基礎(chǔ)建立ARIMA 模型，預(yù)測(cè)之后隨訪中該患者的30%的CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量變化，并與實(shí)際采集的值相比較，檢驗(yàn)所建立的ARIMA 模型的可靠性。若該模型通過可靠性檢驗(yàn)，則進(jìn)一步將該模型運(yùn)用于相同用藥情況的其他2 位患者進(jìn)行預(yù)測(cè)，以檢驗(yàn)利用ARIMA 模型預(yù)測(cè)方法的普適性。

2 結(jié)果

2.1 ARIMA 模型構(gòu)建 選取患者1 的隨訪記錄為樣本，提取其前70%（15 次）的隨訪次數(shù)與CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量的序列圖，見圖1。經(jīng)觀察，該序列圖波動(dòng)較大；先對(duì)該序列平穩(wěn)化，平穩(wěn)化后的序列波動(dòng)幅度減小，但仍有增長(zhǎng)趨勢(shì)，見圖2；然后對(duì)該序列進(jìn)行ADF 檢驗(yàn)，見圖3。

根據(jù)ADF 檢驗(yàn)結(jié)果可知，一階差分序列的ADF檢驗(yàn)值約為-8.49，小于1% level 水平的-3.83，且P＜0.05，確定ARIMA（p，d，q）模型中的d=1。之后對(duì)該序列進(jìn)行自相關(guān)偏相關(guān)分析得到p，q 的值。對(duì)一階差分序列進(jìn)行自相關(guān)與偏相關(guān)分析得到結(jié)果見圖4，由圖4 可知，偏相關(guān)系數(shù)從第2 項(xiàng)起有迅速趨近于0 且保持的趨勢(shì)，確定p 值為1。而自相關(guān)系數(shù)在滯后6 階時(shí)落在2 倍標(biāo)準(zhǔn)差邊緣，滯后11 階時(shí)趨近于零，因此將圖4 中q=1～10 代入檢驗(yàn)采取AIC 準(zhǔn)則定階，得到結(jié)果見表1。當(dāng)q=7 時(shí)，AIC 值最小，因此確定q 值為7，對(duì)ARMA（1，7）進(jìn)行殘差序列模型檢驗(yàn)，得到結(jié)果見圖5，殘差序列的自相關(guān)與偏自相關(guān)系數(shù)都在置信區(qū)間內(nèi)，符合白噪聲序列特征，建立的模型為ARIMA（1，1，7）。

表1 p，q 值不同的ARMA 模型AIC 值

2.2 ARIMA 模型檢驗(yàn) 用建立的ARIMA（1，1，7）模型，預(yù)測(cè)患者1 后30%（6 次）隨訪次數(shù)的CD4+T 情況，預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的平均誤差約為3.88%，ARIMA（1，1，7）模型擬合較好，各次預(yù)測(cè)值、實(shí)際值、預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的絕對(duì)誤差及相對(duì)誤差見表2。

表2 患者1 后30%隨訪次數(shù)的預(yù)測(cè)值與誤差

表3 患者2 隨訪次數(shù)16～18 次預(yù)測(cè)值與誤差

2.3 普適性檢驗(yàn) 選取另外2 位患者進(jìn)行預(yù)測(cè)，患者2 用ARIMA（1，1，7）根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)的隨訪結(jié)果見表3；患者3 用ARIMA（1，1，7）模型預(yù)測(cè)的隨訪結(jié)果見表4?？芍珹RIMA（1，1，7）模型對(duì)于生理?xiàng)l件相近、用藥情況相同的患者的CD4+T 淋巴細(xì)胞短期預(yù)測(cè)具有很高的準(zhǔn)確性，但該模型在應(yīng)對(duì)相同用藥情況、但生理?xiàng)l件有較大差異的患者的預(yù)測(cè)中產(chǎn)生了較大的誤差。

表4 患者3 隨訪次數(shù)19～21 次預(yù)測(cè)值與誤差

3 討論

雖然中國(guó)疾病預(yù)防控制中心就艾滋病治療方案用藥進(jìn)行了規(guī)定[3]，但是臨床上執(zhí)行起來都比較復(fù)雜且不同的醫(yī)院、不同的醫(yī)生執(zhí)行時(shí)也容易出現(xiàn)偏差。使用EViews 軟件中的ARIMA 模型運(yùn)用于艾滋病患者CD4+T 淋巴細(xì)胞的預(yù)測(cè)具有一定的實(shí)用性。作為一種根據(jù)時(shí)間序列預(yù)測(cè)的分析模型，ARIMA 在實(shí)際運(yùn)用中體現(xiàn)出了它在短期預(yù)測(cè)方面高精度的特性，甚至在一些生理?xiàng)l件相似的患者中體現(xiàn)出了普適性。本研究方法在收集到足夠基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的前提條件下，將使得為每個(gè)患者進(jìn)行藥物療效和恢復(fù)情況的高精度預(yù)測(cè)成為可能，為其后續(xù)治療方案的制定提供有一定參考價(jià)值的預(yù)測(cè)信息。