李欣然，趙學(xué)科，宋 昕，楊苗苗，徐瑞華，魏夢霞，韓文莉，雷玲玲，孟超龍，胡守佳，程 錕，2，王盼盼，鐘 侃，胡景峰，王 偉，2，楊媛嘖，陳 瑤，李留玉，2，吉佳佳，王立東

當(dāng)前醫(yī)學(xué)實(shí)踐對主訴的定義是“促使患者就診的主要癥狀或體征及持續(xù)時(shí)間”[1]?？傮w而言，主訴由兩個(gè)要素組成，其一是癥狀或體征，其二是癥狀或體征的持續(xù)時(shí)間，兩個(gè)要素缺一不可[2]。目前普遍認(rèn)為，在早期階段，食管癌沒有特定的癥狀，癥狀的出現(xiàn)意味著患者已經(jīng)處于中晚期[3-4]。中晚期食管癌最常見的癥狀為吞咽困難、吞咽疼痛等上消化道阻塞癥狀[5-7]。

在臨床實(shí)踐中，仍有極小的一部分患者，即使已經(jīng)處于中晚期，但還沒有出現(xiàn)明確的癥狀，若能進(jìn)一步揭示這些患者無癥狀的原因，對于食管癌的早期診斷有重要的影響。然而現(xiàn)階段，并沒有對于無癥狀中晚期食管癌患者相關(guān)臨床病理特征的相關(guān)報(bào)道。本研究選擇240例無明確癥狀，而是通過高發(fā)區(qū)無癥狀人群早期食管癌篩查手段發(fā)現(xiàn)并于醫(yī)院確診為中晚期食管癌的患者。分析這些患者的臨床病理特征，進(jìn)一步探究這部分患者即使腫瘤已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，仍然沒有產(chǎn)生明顯不適感的原因。這是現(xiàn)階段第一個(gè)探究無癥狀中晚期食管癌患者臨床病理特征的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象所有患者均來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自1995年至今為建立食管癌和賁門癌數(shù)據(jù)庫而在食管癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行的無癥狀早期高危人群篩查。本研究機(jī)構(gòu)對被胃鏡篩查發(fā)現(xiàn)有可能罹患了食管癌，并最終在醫(yī)院確診采取手術(shù)方式進(jìn)一步治療的患者進(jìn)行了持續(xù)跟蹤，最終納入了240例無癥狀并且進(jìn)行了術(shù)后病理診斷，且按照臨床分期標(biāo)準(zhǔn)符合中晚期的患者。

1.2 臨床病理每位患者的所有臨床病理信息均根據(jù)患者在本研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行胃鏡篩查后，前往醫(yī)院就診的原始住院醫(yī)療記錄進(jìn)行數(shù)字化登記匯總后獲得。包括性別、診斷年齡、詳細(xì)家庭住址、受教育程度、家族史(連續(xù)3代中同一家庭中有2名或更多食道癌患者)、吸煙、飲酒、組織病理學(xué)和治療程序。所有醫(yī)療記錄均經(jīng)過仔細(xì)審查，以確保其前往醫(yī)院就診的原因均系在本研究機(jī)構(gòu)普查發(fā)現(xiàn)腫瘤而非自身感到的具體不適癥狀。同時(shí)基于每位患者的病歷再次審核了患者的病理診斷。所有食管切除術(shù)患者均根據(jù)2002年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)食管癌腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。中晚期的定義基于TNM分期的臨床標(biāo)準(zhǔn)：早期為0期和Ⅰ期；中期為Ⅱ期和Ⅲ期；晚期為Ⅳ期。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析本研究中的統(tǒng)計(jì)分析均使用適用于Windows的R統(tǒng)計(jì)軟件(版本4.0.3)進(jìn)行。使用卡方檢驗(yàn)比較不同性別無癥狀中晚期患者的病理特征差異。使用卡方檢驗(yàn)比較本研究無癥狀中晚期食管癌患者與以往研究食管癌患者淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移率及特定腫瘤長徑的大體類型的差異。以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 無癥狀中晚期食管癌患者的臨床特征分布表1顯示了240例無癥狀中晚期食管癌患者的性別、年齡、來自高低發(fā)區(qū)、受教育程度、所從事職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家族史等臨床特征的分布情況。240例無癥狀中晚期食管癌患者中，女性(65.00%)約為男性(35.00%)的2倍，42.9%的僅接受過初中及以下教育的患者，76.67%以務(wù)農(nóng)為生。此外不飲酒的患者約為飲酒患者的2倍(68.33% VS 31.66%)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，無癥狀食管癌患者無論男性還是女性，均集中在60～70歲這一年齡段，且這部分患者最常從事的職業(yè)為農(nóng)民，其中男性39例(16.25%)，女性62例(25.83%)，見表2。

表1 240例無癥狀中晚期患者臨床特征基線表 例(%)

表2 240例無癥狀中晚期患者中不同性別及從事職業(yè)和年齡的人數(shù)分布

2.2 無癥狀中晚期食管癌患者的病理特征分布表3顯示了240例無癥狀中晚期食管癌患者的腫瘤長徑、原發(fā)腫瘤部位、大體類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及TNM分期的分布情況。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)在240例無癥狀中晚期食管癌患者中，男性和女性最好發(fā)的大體類型存在差異(χ2=18.507，P=0.017)，其中男性最常見的大體類型為侵蝕型(20.24%)，而女性為潰瘍型(24.36%)。無論男性還是女性患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的概率均高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者(55.77% VS 44.23%，63.10% VS 36.90%)。此外本研究還針對患者的腫瘤長徑、年齡以及大體類型進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，發(fā)現(xiàn)240例無癥狀中晚期食管癌患者集中分布于腫瘤長徑≥4 cm，大體類型以髓質(zhì)型和潰瘍型最為多見，其中髓質(zhì)型18例(7.50%)，潰瘍型12例(5.00%)，年齡集中在60～70歲之間，見表4。

表3 240例無癥狀中晚期患者病理特征基線表 例(%)

表4 240例無癥狀中晚期患者的腫瘤長徑及年齡分布

3 討論

本文是中國首次關(guān)于無癥狀中晚期食管癌患者臨床病理特征的報(bào)告。本研究表明，中國無癥狀中晚期食管癌患者中女性多于男性，且患者大多從事農(nóng)業(yè)工作，普遍為高齡患者。本研究認(rèn)為這些特征是患者即使處于中晚期仍無癥狀的原因：一方面其本身對于輕度的吞咽困難或疼痛的感受更為遲鈍；另一方面由于其日常生活環(huán)境導(dǎo)致其健康意識(shí)較差，對各種癥狀的警惕性也更低。這兩個(gè)方面因素的綜合作用才使得其在沒有產(chǎn)生明顯癥狀的情況下，最終通過體檢發(fā)現(xiàn)了自身已經(jīng)罹患了食管癌，且在進(jìn)一步通過手術(shù)切除治療后，最終發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)進(jìn)展到中晚期。

此外值得注意的是，本研究涉及到的大部分無癥狀中晚期食管癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為陰性，這與以往研究結(jié)果存在一定的差異。將本研究和以往研究進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)共有7項(xiàng)研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與本研究存在差異(P<0.05)，見表5[8-16]。較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率一方面意味著表淺的淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)沒有出現(xiàn)，另一方面有可能代表著病變的惡性程度有限，并不會(huì)出現(xiàn)特別嚴(yán)重的癥狀。

表5 本研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和以往研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異 例(%)

本研究涉及到的兩種最常見的腫瘤大體類型是髓質(zhì)型和潰瘍型，且這兩種大體類型的腫瘤長徑普遍>4 cm，這點(diǎn)與以往的關(guān)于食管癌腫瘤長徑關(guān)聯(lián)的大體類型研究是一致的(表6)[17]。上述患者年齡普遍集中在60～70歲之間，該年齡段的患者對不適感的敏感性較低，這可能也是這兩種大體類型的患者在腫瘤表面積較大的情況下仍然沒有產(chǎn)生不適的原因。

表6 本研究潰瘍型和髓質(zhì)型腫瘤的長徑和以往研究差異 例(%)

此外根據(jù)現(xiàn)有研究，罹患惡性疾病的患者普遍有一種“自我隱瞞”的傾向。自我隱瞞是指個(gè)體“把一些在他看起來是負(fù)面的或痛苦的個(gè)人信息主動(dòng)向別人隱瞞起來的心理傾向”，自我隱瞞與患者的疼痛耐受性、急性和慢性疼痛都存在密切聯(lián)系[18]。在本研究涉及到的240例無癥狀中晚期食管癌患者中，絕大多數(shù)患者都居住于農(nóng)村且年齡普遍較大。在這些患者的認(rèn)知中，惡性疾病是與患者本人的道德水準(zhǔn)存在關(guān)聯(lián)的，此外如果癥狀本身較為輕微的話，患者也更傾向于有意忽略自身的主觀感受。故這部分患者有極大的可能性會(huì)選擇在日常生活中對家庭成員以及在體檢時(shí)對實(shí)施檢查的醫(yī)務(wù)工作者隱瞞自身身體不適的實(shí)際情況。

通過本研究的分析可以發(fā)現(xiàn)，即使食管癌已經(jīng)進(jìn)展到中晚期，患者仍然有可能沒有出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，而最終是通過體檢發(fā)現(xiàn)罹患食管癌。如何發(fā)現(xiàn)這些無癥狀的患者，是食管癌防治研究領(lǐng)域亟待解決的難題。內(nèi)鏡與脫落細(xì)胞學(xué)無疑是現(xiàn)階段食管癌早期診斷最常見的檢測方式[19]。然而，前者作為一種侵入性檢查以及帶來的相關(guān)不適感，導(dǎo)致患者依從性差，檢查的普及率較低；而后者因檢測過程較為繁瑣，加之成本較高，使用率也相對較低。此外，此類檢測還需要訓(xùn)練有素的醫(yī)生和昂貴的設(shè)備，因而限制了其在欠發(fā)達(dá)地區(qū)的應(yīng)用，且在未來相當(dāng)長的一段時(shí)期內(nèi)這種現(xiàn)象仍將普遍存在。目前，已發(fā)現(xiàn)的很多食管癌變相關(guān)分子改變，可以不同程度地在外周血反映，利用外周血分子檢測技術(shù)首先確定高危人群，再進(jìn)一步行色素內(nèi)鏡和靶向黏膜病理活檢，將極大減少內(nèi)鏡篩查人數(shù)，提高針對性篩查效果，節(jié)約成本。

綜上所述，即使食管癌已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，患者仍然有可能未出現(xiàn)各類癥狀，而現(xiàn)有的以內(nèi)鏡為代表的早期篩查手段并不足以在早期快速簡便地將所有無癥狀患者篩查出來，故需要尋找潛在的分子生物學(xué)標(biāo)記物作為新的早期篩查手段。