曹雨詩(shī) 楊紅

摘 ?要： 簡(jiǎn)要介紹了葡萄糖氧化酶（GOx）在癌癥治療研究中的單一療法（包括饑餓療法（ST）、氧化療法）、雙模態(tài)療法（包括協(xié)同化學(xué)療法（CT）、化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法（CDT）、聲動(dòng)力學(xué)療法（SDT）、光動(dòng)力學(xué)療法（PDT）、光熱療法（PTT）、氣體療法、放射療法），以及GOx介導(dǎo)的多模態(tài)聯(lián)合療法（協(xié)同免疫療法/CDT/PTT/SDT），系統(tǒng)地闡述了GOx介導(dǎo)的相關(guān)癌癥治療研究的進(jìn)展和最新動(dòng)態(tài).

關(guān)鍵詞： 葡萄糖氧化酶（GOx）; 癌癥治療; 免疫治療; 多模態(tài)協(xié)同治療

中圖分類號(hào)： Q 554+.9 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ? ?文章編號(hào)： 1000-5137（2021）06-0764-10

Abstract： This article briefly introduces the application of glucose oxidase（GOx） in cancer treatment research， including monotherapy（starvation therapy（ST）， oxidation therapy）， bimodal therapy（synergistic chemotherapy（CT）， chemical dynamic therapy（CDT）， sonodynamic therapy（SDT）， photodynamic therapy（PDT）， photothermal therapy（PTT）， gas therapy， radiotherapy）， and GOx-mediated multimodal combination therapy（synergistic immunotherapy/CDT/PTT/SDT）. This paper systematically reviews the research progress and latest developments of GOx-mediated cancer therapy.

Key words： glucose oxidase（GOx）; cancer therapy; immunotherapy; multimodal synergistic therapy

0 ?引 言

葡萄糖氧化酶（GOx）是一種由2個(gè)相同的多肽鏈亞基和2個(gè)非共價(jià)結(jié)合的黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）輔酶組成的二聚體糖蛋白[1].它是一種內(nèi)源性氧化還原酶，廣泛應(yīng)用于監(jiān)測(cè)糖尿病的生物傳感器、生物燃料電池、食品和飲料添加劑等領(lǐng)域[2].作為生物催化劑，GOx能有效地利用分子加氧電子受體將葡萄糖氧化成葡萄糖酸，并同時(shí)產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），因此吸引了大量癌癥診斷和治療領(lǐng)域研究人員的興趣[3].GOx不僅可以消耗葡萄糖，引發(fā)饑餓療法（ST），還可以增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的缺氧情況，放大缺氧激活化療的療效，增加TME酸性程度用于增強(qiáng)鐵基化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法（CDT），并提高H2O2的含量用于氧化治療[4].

本文作者介紹了GOx介導(dǎo)的單一/多模態(tài)療法的研究進(jìn)展，討論了GOx在癌癥治療方面所面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景.由于GOx可負(fù)載于多種多功能生物材料中，形成更多功能的治療藥物，這種新型的協(xié)同治療理念，引起了科學(xué)界不同領(lǐng)域的廣泛興趣，并且促進(jìn)了基于GOx納米藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用.

1 ?GOx介導(dǎo)的單一治療

GOx催化反應(yīng)可消耗葡萄糖并生成H2O2.利用這2個(gè)特點(diǎn)，GOx已被用作許多癌癥單一療法的基礎(chǔ)，如以消耗葡萄糖為主的ST[5]和H2O2介導(dǎo)的氧化療法.

1.1 單一ST

腫瘤細(xì)胞可通過厭氧糖酵解（即Warburg效應(yīng)）獲取新陳代謝所需能量，這一特性使癌細(xì)胞對(duì)其細(xì)胞內(nèi)部葡萄糖的濃度變化極其敏感.鑒于葡萄糖在腫瘤生長(zhǎng)和能量代謝方面的關(guān)鍵性作用，2018年DINDA等[5]設(shè)計(jì)了一種使用基于均苯三甲酸的生物素化兩親物的自組裝囊泡（TMB）包裹GOx的生物傳感器，通過GOx介導(dǎo)的葡萄糖耗竭反應(yīng)阻斷腫瘤細(xì)胞之間的能量供應(yīng)，從而消滅癌細(xì)胞.結(jié)果顯示，這一療法對(duì)癌細(xì)胞（HeLa，B16?F10）比正常細(xì)胞（CHO，NIH3T3）具有更高的殺傷性.但GOx催化葡萄糖的反應(yīng)是一個(gè)耗氧的過程，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部的缺氧水平進(jìn)一步升高，這給ST帶來了很大的環(huán)境限制.為了克服這一困難，ZHANG等[6]構(gòu)建了一個(gè)基于GOx和二氧化錳納米粒子（MnO2 NPs），使用聚合物透明質(zhì)酸（HA）包裹GOx的循環(huán)性葡萄糖耗竭納米系統(tǒng)（MnO2?GOx?HA）.此納米系統(tǒng)可靶向腫瘤細(xì)胞表面的特征蛋白（糖蛋白CD44），一方面可以提供反應(yīng)所需要的氧氣（O2）環(huán)境，另一方面特異地靶向腫瘤細(xì)胞，從而提高了實(shí)體瘤的癌癥ST效果.

1.2 單一氧化療法

氧化治療是指通過產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），如過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）、超氧陰離子自由基（·O-2）和單線態(tài)氧（1O2）等，來增加腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡.根據(jù)產(chǎn)生ROS的途徑不同，氧化療法可分為PDT，SDT，CDT等幾種療法.GOx的注入可以使TME中產(chǎn)生足夠量的H2O2，但是持續(xù)產(chǎn)生的H2O2會(huì)對(duì)全身產(chǎn)生很大的毒副作用[4].常見的解決方法有2種：一種是將凝膠[7]或其他物質(zhì)與GOx結(jié)合或包裹[8]，將其固定在腫瘤區(qū)域，防止其擴(kuò)散至正常組織;另一種是設(shè)計(jì)激活反應(yīng)載體，這種載體在健康組織中不被激活，但可以被獨(dú)特的TME[9]或外部刺激激活.LI等[9]以聚乙二醇（PEG）和共聚苯硼酸酯或哌啶功能化甲基丙烯酸酯（P（PBEM?co?PEM））為嵌段共聚物，構(gòu)建了一種結(jié)合GOx的新型泡沫型生物反應(yīng)器（Thera NR），如圖1（a）所示.在GOx的催化下，腫瘤組織大量地消耗葡萄糖，這種反應(yīng)顯著增加了腫瘤部位的氧化應(yīng)激效果.同時(shí)，高濃度的H2O2會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞自身破壞，釋放出甲基醌（QM）來耗盡谷胱甘肽，從而抑制癌細(xì)胞的抗氧化能力，達(dá)到殺傷腫瘤的效果，如圖1（b）所示.

2 ?GOx介導(dǎo)的多模態(tài)協(xié)同治療

TME的異質(zhì)性、多樣性和復(fù)雜度促使癌癥研究逐漸從單一治療模式轉(zhuǎn)向多模式協(xié)同治療的方向，多項(xiàng)研究證明了多模式協(xié)同治療相較于單一治療，可大大提高治療效果.例如：協(xié)同化學(xué)療法（CT）、CDT、聲動(dòng)力學(xué)療法（SDT）、光動(dòng)力學(xué)療法（PDT）、光熱療法（PTT）、氣體療法、放射療法和免疫聯(lián)合療法等等.

2.1 協(xié)同CT

GOx對(duì)葡萄糖的催化作用可以大大改變TME中O2和H2O2的濃度以及pH值，加劇瘤內(nèi)缺氧情況.這種乏氧、增酸、高H2O2濃度的環(huán)境變化都可以激活相應(yīng)的前體藥物，達(dá)到增強(qiáng)CT的效果.

2.1.1 低氧激活型CT

實(shí)體瘤內(nèi)部缺氧的實(shí)際情況導(dǎo)致治療效果欠佳.為了提高GOx的治療效果，ZHANG等[10]設(shè)計(jì)了一種新型的癌癥治療策略，將基于GOx的ST和二鹽酸班諾蒽醌（AQ4N）的缺氧激活療法相結(jié)合，使用脂質(zhì)體納米載體將GOx和AQ4N包裹在長(zhǎng)循環(huán)的隱形脂質(zhì)體中，可以有效地輸送到腫瘤部位，具有很高的腫瘤歸巢效應(yīng).GOx通過催化葡萄糖達(dá)到ST和耗氧的目的，AQ4N可以被缺氧激活，有效地對(duì)腫瘤進(jìn)行進(jìn)一步的聯(lián)合治療.

2.1.2 酸度激活型CT

GOx在消耗瘤內(nèi)葡萄糖的同時(shí)，還可以產(chǎn)生大量的葡萄糖酸，有效地降低TME的酸度.ZHANG等[11]報(bào)道了一種新型的ST協(xié)同酸響應(yīng)治療的研究，該研究使用HA包裹GOx和碳酸鈣（CaCO3）負(fù)載的低氧前藥替拉帕明（TPZ）納米粒子，其中CaCO3可以在酸性環(huán)境中被降解，釋放出TPZ，如圖2所示.由于被動(dòng)降解和主動(dòng)靶向機(jī)制的協(xié)同作用，這種混合態(tài)納米粒子在腫瘤中注射后體現(xiàn)出高度蓄積狀態(tài).這種使ST和CT協(xié)同作用的設(shè)計(jì)達(dá)到了顯著的治療效果.

2.1.3 H2O2激活型CT

H2O2可將一些低毒的前體藥物轉(zhuǎn)化為具有高度細(xì)胞毒性的治療藥物，LI等[12]構(gòu)建了一種催化劑納米生物反應(yīng)器聚合物，如圖3所示，其可在腫瘤部位被激活，實(shí)現(xiàn)氧化/化療協(xié)同的新型腫瘤治療方法.由PEG、營(yíng)托霉素（CPT）和煙斗素改性地甲基丙烯酸酯（P（CPTMA?co?PEMA））的聚合物單體組成的塊狀聚合物和GOx被一同包裹，組裝成了納米級(jí)生物反應(yīng)器（GOx@PCPT?NR）.GOx@PCPT?NR在正常組織中保持失活狀態(tài)，到達(dá)腫瘤部位后，腫瘤酸性觸發(fā)聚丙烯?甲基丙烯酸酯共聚單體（PPEMA）質(zhì)子化導(dǎo)致聚合物體膜的高滲透性，擴(kuò)散的GOx耗竭瘤內(nèi)葡萄糖和O2，產(chǎn)生的H2O2增加腫瘤內(nèi)的氧化應(yīng)激效應(yīng).同時(shí)，高濃度的H2O2進(jìn)一步激活前體藥物（PCPTMA），釋放活性CPT藥物，這種酸響應(yīng)激活的氧化/化療協(xié)同的新型癌癥療法給癌癥治療帶來了新的發(fā)展方向.

2.2 協(xié)同CDT

CDT是一種基于Fenton或類Fenton反應(yīng)的CT，它通過催化劑將H2O2直接轉(zhuǎn)化為有高細(xì)胞毒性的·OH，且不需要外部能量激發(fā)便可以達(dá)到殺傷腫瘤的治療效果.H2O2不需要先轉(zhuǎn)化為O2，簡(jiǎn)化了治療的反應(yīng)路徑，有助于降低毒副性.但是瘤內(nèi)H2O2的濃度十分低（內(nèi)源性H2O2只有5×10-5～1×10-4 mol·L-1，不足以產(chǎn)生所需的·OH，故CDT的治療效果受到限制[13].由于GOx介導(dǎo)的催化反應(yīng)可以為CDT提供所需的H2O2，ZHOU等[14]設(shè)計(jì)了一種制備含二硫化鉬（MoS2）和GOx的海藻酸鈉水凝膠（MoS2?ALG?Fe/GOx，MAF），如圖4所示.水凝膠中包裹的GOx可發(fā)生消耗葡萄糖生成H2O2的酶促反應(yīng)，以及三價(jià)鐵離子（Fe3+）與MoS2發(fā)生氧化還原反應(yīng)生成二價(jià)鐵離子（Fe2+）和鉬酸根（MoO42-）.生成的Fe2+可被氧化成Fe3+，再與MAF反應(yīng)生成Fe2+.此外，產(chǎn)生的Fe2+誘導(dǎo)Fenton反應(yīng)，使H2O2持續(xù)轉(zhuǎn)化為有細(xì)胞毒性的·OH，用于腫瘤的CDT.結(jié)合MoS2的高光熱轉(zhuǎn)化能力，該水凝膠被用于腫瘤治療中的PTT，ST和CDT的聯(lián)合治療，有望為水凝膠在臨床醫(yī)學(xué)上的開發(fā)和應(yīng)用提供一條新的途徑.

2.3 協(xié)同SDT

SDT是指在分子氧存在的情況下使用低強(qiáng)度超聲波代替光來激活增敏劑，是基于PDT的一種新型療法.相較于PDT，SDT的主要優(yōu)點(diǎn)是大幅度增加了治療的穿透深度，軟組織中的穿透深度甚至可以達(dá)到幾十厘米[15].SDT和GOx介導(dǎo)的ST雖然大大提高了治療效果，但是所引起的氧耗會(huì)使腫瘤的缺氧環(huán)境惡化，從而進(jìn)一步影響治療效果.為了解決這些問題，ZHANG等[16]將介孔二氧化錳（MnO2）納米顆粒作為TME中的原位產(chǎn)氧材料，通過負(fù)載聲敏劑（如血卟啉單甲醚（HMME））和表面修飾GOx，構(gòu)建了一種基于介孔MnO2納米顆粒的級(jí)聯(lián)催化納米平臺(tái)，這種納米材料有望加強(qiáng)腫瘤的特異性治療.超聲可使納米粒子中的HMME產(chǎn)生ROS，GOx可介導(dǎo)ST，MnO2納米粒子在腫瘤部位催化H2O2生成O2.此外，體系中釋放的Mn2+能夠增強(qiáng)磁共振成像（MRI）信號(hào).該研究將GOx介導(dǎo)的ST協(xié)同HMME介導(dǎo)的SDT，為生物醫(yī)學(xué)在癌癥治療中的應(yīng)用提供了良好的前景.

2.4 協(xié)同PDT

PDT中的光敏藥物將能量傳遞給周圍的氧原子，生成活性很強(qiáng)的1O2.1O2能與附近的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，但低氧實(shí)體瘤和腫瘤特異性光敏劑的缺乏阻礙了O2依賴型PDT的進(jìn)一步應(yīng)用.FU等[17]設(shè)計(jì)了一種可生物降解、自供氧的特異性級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)納米平臺(tái)的新增強(qiáng)型PDT.在摻雜Mn和GOx的磷酸鈣礦化納米粒子（GM NPs）中，分別加入過氧化氫酶（CAT）和卟啉鈉（DVDMS），構(gòu)建了納米級(jí)的生物催化反應(yīng)器（命名為GMCD）.GMCD可以有效地積聚在腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)“關(guān)轉(zhuǎn)開”的熒光轉(zhuǎn)導(dǎo)和TME介導(dǎo)的“關(guān)轉(zhuǎn)開”型MRI.內(nèi)源性H2O2內(nèi)化進(jìn)入癌細(xì)胞后，可被CAT催化生成O2，不僅促進(jìn)GOx催化反應(yīng)消耗更多的腫瘤內(nèi)葡萄糖，還能緩解腫瘤缺氧，增強(qiáng)光觸發(fā)DVDMS產(chǎn)生1O2的能力.此外，GOx催化產(chǎn)生的H2O2可以通過Mn2+介導(dǎo)的類Fenton反應(yīng)轉(zhuǎn)化為劇毒的·OH，進(jìn)一步放大癌細(xì)胞的氧化損傷.DVDMS的負(fù)載廣泛地改善了GMCD的腫瘤蓄積，而GM NPs良好的蓄積能力和pH響應(yīng)性降解導(dǎo)致長(zhǎng)期的藥物釋放行為.當(dāng)GMCD內(nèi)化到癌細(xì)胞內(nèi)時(shí)，由于ROS（包括1O2和·OH）的強(qiáng)烈氧化應(yīng)激，GMCD的級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)在耗盡葡萄糖營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，破壞了細(xì)胞結(jié)構(gòu).結(jié)果表明，GMCD通過長(zhǎng)期級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)增強(qiáng)PDT對(duì)4T1荷瘤小鼠顯示出良好的治療效果.

除此之外，其他光敏劑也可以通過產(chǎn)生ROS來達(dá)到氧化應(yīng)激效果.基于GOx的催化葡萄糖產(chǎn)生H2O2的特性，CHANG等[18]設(shè)計(jì)了一種使用GOx與小聚合點(diǎn)（Pdot）的共價(jià)連接構(gòu)建的納米催化反應(yīng)器（Pdot?GOx），開創(chuàng)了一種用于消除腫瘤的新型酶促光療（EEPT）.該研究通過GOx催化瘤內(nèi)葡萄糖氧化，同時(shí)生成大量的H2O2.在外加光照下，生成的H2O2被光解生成·OH，如圖5所示.體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都表明，Pdot?GOx納米生物反應(yīng)器可以有效地消滅荷瘤小鼠的癌細(xì)胞并抑制腫瘤的生長(zhǎng)，表明EEPT方法在癌癥治療中的良好前景.但該方法依然存在不足之處，即正常組織若長(zhǎng)時(shí)間暴露在短波長(zhǎng)藍(lán)光下會(huì)造成損傷，并且光照本身的穿透深度并不夠深，無法對(duì)深層腫瘤進(jìn)行治療.因此，YU等[19]設(shè)計(jì)了一種仿生納米反應(yīng)器（bio?NR）來實(shí)現(xiàn)ST協(xié)同CT及PDT達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的.中空介孔二氧化硅（SiO2）納米顆粒（HMSNs）負(fù)載的光敏劑在深轉(zhuǎn)移瘤的原位化學(xué)能的激發(fā)下產(chǎn)生1O2，用于PDT，這一過程不僅阻斷了腫瘤組織中的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，而且還提供了豐富的H2O2來協(xié)同增強(qiáng)PDT.納米粒子表層的癌細(xì)胞膜涂層，使納米粒子增加了同源粘附和免疫逃逸的生物學(xué)特性.因此，在轉(zhuǎn)移性腫瘤組織中，bio?NR能有效地生成1O2，其在體內(nèi)外的良好治療效果表明其在腫瘤轉(zhuǎn)移治療方面具有巨大的潛力.

2.5 協(xié)同PTT

PTT是將光能轉(zhuǎn)化為熱能來殺死癌細(xì)胞的一種治療方法.然而熱休克蛋白（HSP）會(huì)上調(diào)腫瘤細(xì)胞的耐熱性，限制治療效果.溫度過高會(huì)導(dǎo)致腫瘤周圍的健康組織受損，因此可將PTT與ST相結(jié)合解決這個(gè)難題.ST可減少瘤內(nèi)HSP的表達(dá)，增強(qiáng)PTT的治療效果.同時(shí)PTT可提高瘤內(nèi)溫度，為GOx提供更好的催化環(huán)境[4].LI等[20]在硫化銀納米顆粒（Ag2S NPs）表面包覆介孔SiO2，然后在介孔SiO2中負(fù)載缺氧活性前藥替拉帕胺，并在其表面負(fù)載GOx，合成了一種多功能級(jí)聯(lián)反應(yīng)的生物催化納米反應(yīng)器（命名為Ag2S@MSN?TGF），如圖6所示.將GOx與替拉帕明聯(lián)合使用，可以同時(shí)達(dá)到消耗O2和增強(qiáng)缺氧環(huán)境的雙重效果.此外，該研究還率先將Ag2S NPs用于二區(qū)近紅外光（NIR?II，1 064 nm）激發(fā)PTT，其光熱轉(zhuǎn)換效率（44.7%）高于808 nm激光照射下的光熱轉(zhuǎn)換效率（38.2%）.體內(nèi)NIR?II熒光成像結(jié)果表明，Ag2S@MSN?TGF對(duì)治療過程具有明顯的示蹤作用.因此，Ag2S@MSN?TGF在體內(nèi)外協(xié)同ST、低氧活性前藥治療和PTT作用下，顯示出優(yōu)于任何單一治療模式的抑瘤效果，NIR?II影像導(dǎo)向抗腫瘤治療表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景.

2.6 協(xié)同氣體療法

近年來，有一種新興的綠色氣體療法被大家所關(guān)注，有望成為CT的替代療法[21].在氣體治療的方案中，一氧化氮（NO）參與了機(jī)體中許多生理和病理的活動(dòng)[22].特別是在癌癥治療領(lǐng)域，高濃度（>1 mmol·L-1）的NO不僅可以通過線粒體內(nèi)的DNA亞硝化直接殺死癌細(xì)胞[23]，還能協(xié)同PDT或放射治療增強(qiáng)其效果.FAN等[24]受GOx催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸和毒性H2O2的啟發(fā)，開發(fā)了一種新型的類ST，具有顯著的腫瘤殺傷作用，比傳統(tǒng)的ST效果更佳.此外，生成的酸性H2O2可以將L?精氨酸（L?Arg）氧化成NO，以加強(qiáng)氣體治療效果.利用中空介孔有機(jī)SiO2納米顆粒（HMON）作為生物相容性/生物可降解性的納米載體共傳遞GOx和L?Arg，首次構(gòu)建了一種新型的葡萄糖響應(yīng)型納米藥物（命名為L(zhǎng)?Arg?HMON?GOx），用于協(xié)同ST和氣體治療以起到抗癌作用，不需要外界刺激即可產(chǎn)生大量的H2O2，幾乎無不良反應(yīng).

2.7 協(xié)同放射療法

放射治療是一種利用高強(qiáng)度電離輻射（例如X?ray和γ?rays）誘導(dǎo)DNA損傷，從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法.然而，低氧的微環(huán)境和較差的電離吸收限制了放射治療的發(fā)展[25].PAN等[26]構(gòu)建了一種使用癌細(xì)胞膜包裹，并摻雜GOx的核殼結(jié)構(gòu)（TiO2@MnO2）納米反應(yīng)器，用于增強(qiáng)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的放射治療方案，如圖7所示.該納米反應(yīng)器可以特異性地靶向腫瘤組織，催化葡萄糖氧化生成H2O2，并在X射線照射下產(chǎn)生豐富的ROS.GOx和MnO2催化級(jí)聯(lián)反應(yīng)可以消耗瘤內(nèi)葡萄糖達(dá)到治療效果，同時(shí)MnO2的降解產(chǎn)氧反應(yīng)可以緩解腫瘤內(nèi)缺氧情況，TiO2可通過具有高電離能量轉(zhuǎn)換效率的X射線將O2轉(zhuǎn)化為ROS.這種多功能級(jí)聯(lián)反應(yīng)的納米反應(yīng)器協(xié)同了ST和增強(qiáng)了放射治療，為癌癥治療提供了很好的應(yīng)用前景.

2.8 多模態(tài)協(xié)同免疫療法/CDT/PTT/ST

免疫療法通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤，可以有效地減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最近已成為一種潛在的有效治療方法[27].免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（如anti?PD?1和anti?CTLA?4），是腫瘤免疫治療中最重要的治療方法之一.為此，CHANG等[28]構(gòu)建了一種裝載GOx的中空介孔四硫化鉬二銅（Cu2MoS4，CMS）的多功能級(jí)聯(lián)生物反應(yīng)器（命名為GOx@CMS），協(xié)同CDT/ST/PDT/免疫療法等聯(lián)合療法，如圖8所示.這一治療方法開啟了ST的四模態(tài)協(xié)同治療時(shí)代，具有重要的參考價(jià)值.含有多價(jià)元素正一價(jià)/正二價(jià)銅（Cu1+/2+）、正四價(jià)/正六價(jià)鉬（Mo4+/6+）的CMS具有類Fenton、類谷胱甘肽（GSH）和類過氧化氫酶（CAT）的活性.CMS一旦內(nèi)化到腫瘤內(nèi)，可通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生·OH觸發(fā)CDT，并清除TME中過表達(dá)的GSH，從而降低腫瘤的抗氧化能力.此外，在低氧TME條件下，CMS中的類CAT可與內(nèi)源H2O2反應(yīng)生成O2，激活GOx催化葡萄糖氧化，觸發(fā)ST，并伴隨H2O2的產(chǎn)生.再次產(chǎn)生的H2O2可觸發(fā)類Fenton反應(yīng)，GOx催化實(shí)現(xiàn)了CDT的增強(qiáng).同時(shí)，在1 064 nm激光照射下，CMS具有良好的光熱轉(zhuǎn)化效率（63.3%），以及產(chǎn)生細(xì)胞毒性超氧陰離子（·O2-）的能力，表現(xiàn)出顯著的光動(dòng)力學(xué)效應(yīng).更重要的是，CMS協(xié)同免疫療法，與檢查點(diǎn)阻斷治療相結(jié)合，可以有效地消融原發(fā)腫瘤和抑制癌癥轉(zhuǎn)移，從而引發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng).

3 ?結(jié)論與展望

由于TME中的異質(zhì)性、復(fù)雜性和多樣性，給癌癥治療研究帶來了不小的困難和挑戰(zhàn).GOx催化反應(yīng)可以有效地消耗腫瘤內(nèi)部的葡萄糖和O2供應(yīng)，導(dǎo)致TME中酸度、缺氧水平和H2O2含量的增加.這種獨(dú)特且珍貴的催化特性使GOx成為目前較為熱門的癌癥治療藥物.目前，協(xié)同ST的多模態(tài)療法層出不窮，通過將GOx與其他酶、光敏劑、缺氧激活的前體藥物、金屬納米顆?；騀enton試劑等結(jié)合起來，可以將兩種或兩種以上的治療方法整合到一個(gè)納米平臺(tái)上，從而產(chǎn)生優(yōu)異的治療效果.但是基于GOx的癌癥療法在正式應(yīng)用于臨床治療之前，對(duì)GOx產(chǎn)生饑餓效應(yīng)的分子機(jī)制仍需在蛋白分子層面上繼續(xù)深入研究，了解其作用機(jī)制，確保其安全性和有效性.并且GOx作為一種蛋白酶，具有穩(wěn)定性差、半衰期短等缺點(diǎn)，因此需要揚(yáng)長(zhǎng)避短，開發(fā)更多生物相容且生物降解的載體材料（如水凝膠），實(shí)現(xiàn)更為安全有效的治療.盡管現(xiàn)階段仍然有一些懸而未解的問題，但GOx介導(dǎo)的癌癥治療的確是一個(gè)新興的前沿研究，值得進(jìn)一步去探索.希望基于GOx的多模態(tài)癌癥治療方法、納米藥物的設(shè)計(jì)和進(jìn)一步的研究發(fā)展可以為患者提供更加行之有效的治療方法.

參考文獻(xiàn)：

[1] AKTER R， RHEE C K， RAHMAN M A. A highly sensitive quartz crystal microbalance immunosensor based on magnetic bead-supported bienzymes catalyzed mass enhancement strategy [J]. Biosensors & Bioelectronics，2015，66：539?546.

[2] CHANG K W， LIU Z H， FANG X F， et al. Enhanced phototherapy by nanoparticle-enzyme via generation and photolysis of hydrogen peroxide [J]. Nano Letters，2017，17（7）：4323?4329.

[3] CHENG L， WANG C， FENG L Z， et al. Functional nanomaterials for phototherapies of cancer [J]. Chemical Reviews， 2014，114（21）：10869?10939.

[4] WANG C， YANG J， DONG C， et al. Glucose oxidase-related cancer therapies [J]. Advanced Therapeutics，2020，3（10）：2000110.

[5] DINDA S， SARKAR S， DAS P K. Glucose oxidase mediated targeted cancer-starving therapy by biotinylated self-assembled vesicles [J]. Chemical Communications，2018，54（71）：9929?9932.

[6] ZHANG Y H， QIU W X， ZHANG M， et al. MnO2 motor： a prospective cancer-starving therapy promoter [J]. ACS Applied Materials & Interfaces，2018，10（17）：15030?15039.

[7] ZHAO W， HU J， GAO W. Glucose oxidase-polymer nanogels for synergistic cancer-starving and oxidation therapy [J]. ACS Applied Materials & Interfaces，2017，9（28）：23528?23535.

[8] KARIMZADEH S， JAVANBAKHT S， BARADARAN B， et al. Synthesis and therapeutic potential of stimuli-responsive metal-organic frameworks [J]. Chemical Engineering Journal，2021，408：127233.

[9] LI J， DIRISALA A， GE Z， et al. Therapeutic vesicular nanoreactors with tumor-specific activation and self-destruction for synergistic tumor ablation [J]. Angewandte Chemie，2017，56（45）：14025?14030.

[10] ZHANG R， FENG L， DONG Z， et al. Glucose and oxygen exhausting liposomes for combined cancer starvation and hypoxia-activated therapy [J]. Biomaterials，2018，162：123?131.

[11] ZHANG M K， LI C X， WANG S B， et al. Tumor starvation induced spatiotemporal control over chemotherapy for synergistic therapy [J]. Small，2018，14（50）：1803602.

[12] LI J， LI Y， WANG Y， et al. Polymer prodrug-based nanoreactors activated by tumor acidity for orchestrated oxidation/chemotherapy [J]. Nano Letters，2017，17（11）：6983?6990.

[13] LIU X， LIU Y， WANG J， et al. Mild hyperthermia-enhanced enzyme-mediated tumor cell chemodynamic therapy [J]. ACS Applied Materials & Interfaces，2019，11（26）：23065?23071.

[14] ZHOU L L， ZHAO J L， CHEN Y K， et al. MoS2?ALG?Fe/GOx hydrogel with Fenton catalytic activity for combined cancer photothermal， starvation， and chemodynamic therapy [J]. Colloid Surf B：Biointerfaces，2020，195：111243.

[15] WU M， DING Y， LI L. Recent progress in the augmentation of reactive species with nanoplatforms for cancer therapy [J]. Nanoscale，2019，11（42）：19658?19683.

[16] ZHANG Y J， WANG H L， JIA X D， et al. Cascade catalytic nanoplatform for enhanced starvation and sonodynamic therapy [J]. Journal of Drug Targeting，2020，28（2）：195?203.

[17] FU L H， WAN Y， LI C， et al. Biodegradable calcium phosphate nanotheranostics with tumor-specific activatable cascade catalytic reactions-augmented photodynamic therapy [J]. Advanced Functional Materials，2021，31（14）：2009848.

[18] CHANG K， LIU Z， FANG X， et al. Enhanced phototherapy by nanoparticle-enzyme via generation and photolysis of hydrogen peroxide [J]. Nano Letters，2017，17（7）：4323?4329.

[19] YU Z， ZHOU P， PAN W， et al. A biomimetic nanoreactor for synergistic chemiexcited photodynamic therapy and starvation therapy against tumor metastasis [J]. Nature Communications，2018，9：5044.

[20] LI W T， LIU S K， DONG S M， et al. A smart nanoplatform for synergistic starvation， hypoxia-active prodrug treatment and photothermal therapy mediated by near-infrared-II light [J]. Chemical Engineering Journal，2021，405：127027.

[21] KANG J， LI Z， ORGAN C L， et al. pH-controlled hydrogen sulfide release for myocardial ischemia-reperfusion injury [J]. Journal of the American Chemical Society，2016，138（20）：6336?6339.

[22] FROST M C， MEYERHOFF M E. Controlled photoinitiated release of nitric oxide from polymer films containing S?Nitroso?N?acetyl-dl-penicillamine derivatized fumed silica filler [J]. Journal of the American Chemical Society，2004，126（5）：1348?1349.

[23] ZHANG X， TIAN G， YIN W， et al. Controllable generation of nitric oxide by near-infrared-sensitized upconversion nanoparticles for tumor therapy [J]. Advanced Functional Materials，2015，25（20）：3049?3056.

[24] FAN W P， LU N， HUANG P， et al. Glucose-responsive sequential generation of hydrogen peroxide and nitric oxide for synergistic cancer starving-like/gas therapy [J]. Angewandte Chemie International Edition，2017，56（5）：1229?1233.

[25] GAO M， LIANG C， SONG X， et al. Erythrocyte-membrane-enveloped perfluorocarbon as nanoscale artificial red blood cells to relieve tumor hypoxia and enhance cancer radiotherapy [J]. Advanced Materials，2017，29（35）：1701429.

[26] PAN W， CUI B， GAO P， et al. A cancer cell membrane-camouflaged nanoreactor for enhanced radiotherapy against cancer metastasis [J]. Chemical Communications，2020，56（4）：547?550.

[27] SONG W， KUANG J， LI C X， et al. Enhanced immunotherapy based on photodynamic therapy for both primary and lung metastasis tumor eradication [J]. ACS Nano，2018，12（2）：1978?1989.

[28] CHANG M， WANG M， WANG M， et al. A multifunctional cascade bioreactor based on hollow-structured Cu2MoS4 for synergetic cancer chemo-dynamic therapy/starvation therapy/phototherapy/immunotherapy with remarkably enhanced efficacy [J]. Advanced Materials，2019，31（51）：1905071.

（責(zé)任編輯：郁慧，包震宇）