曹雨詩 楊紅

摘 ?要： 簡要介紹了葡萄糖氧化酶（GOx）在癌癥治療研究中的單一療法（包括饑餓療法（ST）、氧化療法）、雙模態(tài)療法（包括協(xié)同化學療法（CT）、化學動力學療法（CDT）、聲動力學療法（SDT）、光動力學療法（PDT）、光熱療法（PTT）、氣體療法、放射療法），以及GOx介導的多模態(tài)聯(lián)合療法（協(xié)同免疫療法/CDT/PTT/SDT），系統(tǒng)地闡述了GOx介導的相關癌癥治療研究的進展和最新動態(tài).

關鍵詞： 葡萄糖氧化酶（GOx）; 癌癥治療; 免疫治療; 多模態(tài)協(xié)同治療

中圖分類號： Q 554+.9 ? ?文獻標志碼： A ? ?文章編號： 1000-5137（2021）06-0764-10

Abstract： This article briefly introduces the application of glucose oxidase（GOx） in cancer treatment research， including monotherapy（starvation therapy（ST）， oxidation therapy）， bimodal therapy（synergistic chemotherapy（CT）， chemical dynamic therapy（CDT）， sonodynamic therapy（SDT）， photodynamic therapy（PDT）， photothermal therapy（PTT）， gas therapy， radiotherapy）， and GOx-mediated multimodal combination therapy（synergistic immunotherapy/CDT/PTT/SDT）. This paper systematically reviews the research progress and latest developments of GOx-mediated cancer therapy.

Key words： glucose oxidase（GOx）; cancer therapy; immunotherapy; multimodal synergistic therapy

0 ?引 言

葡萄糖氧化酶（GOx）是一種由2個相同的多肽鏈亞基和2個非共價結合的黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）輔酶組成的二聚體糖蛋白[1].它是一種內源性氧化還原酶，廣泛應用于監(jiān)測糖尿病的生物傳感器、生物燃料電池、食品和飲料添加劑等領域[2].作為生物催化劑，GOx能有效地利用分子加氧電子受體將葡萄糖氧化成葡萄糖酸，并同時產生過氧化氫（H2O2），因此吸引了大量癌癥診斷和治療領域研究人員的興趣[3].GOx不僅可以消耗葡萄糖，引發(fā)饑餓療法（ST），還可以增強腫瘤微環(huán)境（TME）內的缺氧情況，放大缺氧激活化療的療效，增加TME酸性程度用于增強鐵基化學動力學療法（CDT），并提高H2O2的含量用于氧化治療[4].

本文作者介紹了GOx介導的單一/多模態(tài)療法的研究進展，討論了GOx在癌癥治療方面所面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景.由于GOx可負載于多種多功能生物材料中，形成更多功能的治療藥物，這種新型的協(xié)同治療理念，引起了科學界不同領域的廣泛興趣，并且促進了基于GOx納米藥物的開發(fā)和臨床應用.

1 ?GOx介導的單一治療

GOx催化反應可消耗葡萄糖并生成H2O2.利用這2個特點，GOx已被用作許多癌癥單一療法的基礎，如以消耗葡萄糖為主的ST[5]和H2O2介導的氧化療法.

1.1 單一ST

腫瘤細胞可通過厭氧糖酵解（即Warburg效應）獲取新陳代謝所需能量，這一特性使癌細胞對其細胞內部葡萄糖的濃度變化極其敏感.鑒于葡萄糖在腫瘤生長和能量代謝方面的關鍵性作用，2018年DINDA等[5]設計了一種使用基于均苯三甲酸的生物素化兩親物的自組裝囊泡（TMB）包裹GOx的生物傳感器，通過GOx介導的葡萄糖耗竭反應阻斷腫瘤細胞之間的能量供應，從而消滅癌細胞.結果顯示，這一療法對癌細胞（HeLa，B16?F10）比正常細胞（CHO，NIH3T3）具有更高的殺傷性.但GOx催化葡萄糖的反應是一個耗氧的過程，導致腫瘤內部的缺氧水平進一步升高，這給ST帶來了很大的環(huán)境限制.為了克服這一困難，ZHANG等[6]構建了一個基于GOx和二氧化錳納米粒子（MnO2 NPs），使用聚合物透明質酸（HA）包裹GOx的循環(huán)性葡萄糖耗竭納米系統(tǒng)（MnO2?GOx?HA）.此納米系統(tǒng)可靶向腫瘤細胞表面的特征蛋白（糖蛋白CD44），一方面可以提供反應所需要的氧氣（O2）環(huán)境，另一方面特異地靶向腫瘤細胞，從而提高了實體瘤的癌癥ST效果.

1.2 單一氧化療法

氧化治療是指通過產生大量的活性氧（ROS），如過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）、超氧陰離子自由基（·O-2）和單線態(tài)氧（1O2）等，來增加腫瘤細胞的氧化應激，從而誘導細胞死亡.根據(jù)產生ROS的途徑不同，氧化療法可分為PDT，SDT，CDT等幾種療法.GOx的注入可以使TME中產生足夠量的H2O2，但是持續(xù)產生的H2O2會對全身產生很大的毒副作用[4].常見的解決方法有2種：一種是將凝膠[7]或其他物質與GOx結合或包裹[8]，將其固定在腫瘤區(qū)域，防止其擴散至正常組織;另一種是設計激活反應載體，這種載體在健康組織中不被激活，但可以被獨特的TME[9]或外部刺激激活.LI等[9]以聚乙二醇（PEG）和共聚苯硼酸酯或哌啶功能化甲基丙烯酸酯（P（PBEM?co?PEM））為嵌段共聚物，構建了一種結合GOx的新型泡沫型生物反應器（Thera NR），如圖1（a）所示.在GOx的催化下，腫瘤組織大量地消耗葡萄糖，這種反應顯著增加了腫瘤部位的氧化應激效果.同時，高濃度的H2O2會導致癌細胞自身破壞，釋放出甲基醌（QM）來耗盡谷胱甘肽，從而抑制癌細胞的抗氧化能力，達到殺傷腫瘤的效果，如圖1（b）所示.

2 ?GOx介導的多模態(tài)協(xié)同治療

TME的異質性、多樣性和復雜度促使癌癥研究逐漸從單一治療模式轉向多模式協(xié)同治療的方向，多項研究證明了多模式協(xié)同治療相較于單一治療，可大大提高治療效果.例如：協(xié)同化學療法（CT）、CDT、聲動力學療法（SDT）、光動力學療法（PDT）、光熱療法（PTT）、氣體療法、放射療法和免疫聯(lián)合療法等等.

2.1 協(xié)同CT

GOx對葡萄糖的催化作用可以大大改變TME中O2和H2O2的濃度以及pH值，加劇瘤內缺氧情況.這種乏氧、增酸、高H2O2濃度的環(huán)境變化都可以激活相應的前體藥物，達到增強CT的效果.

2.1.1 低氧激活型CT

實體瘤內部缺氧的實際情況導致治療效果欠佳.為了提高GOx的治療效果，ZHANG等[10]設計了一種新型的癌癥治療策略，將基于GOx的ST和二鹽酸班諾蒽醌（AQ4N）的缺氧激活療法相結合，使用脂質體納米載體將GOx和AQ4N包裹在長循環(huán)的隱形脂質體中，可以有效地輸送到腫瘤部位，具有很高的腫瘤歸巢效應.GOx通過催化葡萄糖達到ST和耗氧的目的，AQ4N可以被缺氧激活，有效地對腫瘤進行進一步的聯(lián)合治療.

2.1.2 酸度激活型CT

GOx在消耗瘤內葡萄糖的同時，還可以產生大量的葡萄糖酸，有效地降低TME的酸度.ZHANG等[11]報道了一種新型的ST協(xié)同酸響應治療的研究，該研究使用HA包裹GOx和碳酸鈣（CaCO3）負載的低氧前藥替拉帕明（TPZ）納米粒子，其中CaCO3可以在酸性環(huán)境中被降解，釋放出TPZ，如圖2所示.由于被動降解和主動靶向機制的協(xié)同作用，這種混合態(tài)納米粒子在腫瘤中注射后體現(xiàn)出高度蓄積狀態(tài).這種使ST和CT協(xié)同作用的設計達到了顯著的治療效果.

2.1.3 H2O2激活型CT

H2O2可將一些低毒的前體藥物轉化為具有高度細胞毒性的治療藥物，LI等[12]構建了一種催化劑納米生物反應器聚合物，如圖3所示，其可在腫瘤部位被激活，實現(xiàn)氧化/化療協(xié)同的新型腫瘤治療方法.由PEG、營托霉素（CPT）和煙斗素改性地甲基丙烯酸酯（P（CPTMA?co?PEMA））的聚合物單體組成的塊狀聚合物和GOx被一同包裹，組裝成了納米級生物反應器（GOx@PCPT?NR）.GOx@PCPT?NR在正常組織中保持失活狀態(tài)，到達腫瘤部位后，腫瘤酸性觸發(fā)聚丙烯?甲基丙烯酸酯共聚單體（PPEMA）質子化導致聚合物體膜的高滲透性，擴散的GOx耗竭瘤內葡萄糖和O2，產生的H2O2增加腫瘤內的氧化應激效應.同時，高濃度的H2O2進一步激活前體藥物（PCPTMA），釋放活性CPT藥物，這種酸響應激活的氧化/化療協(xié)同的新型癌癥療法給癌癥治療帶來了新的發(fā)展方向.

2.2 協(xié)同CDT

CDT是一種基于Fenton或類Fenton反應的CT，它通過催化劑將H2O2直接轉化為有高細胞毒性的·OH，且不需要外部能量激發(fā)便可以達到殺傷腫瘤的治療效果.H2O2不需要先轉化為O2，簡化了治療的反應路徑，有助于降低毒副性.但是瘤內H2O2的濃度十分低（內源性H2O2只有5×10-5～1×10-4 mol·L-1，不足以產生所需的·OH，故CDT的治療效果受到限制[13].由于GOx介導的催化反應可以為CDT提供所需的H2O2，ZHOU等[14]設計了一種制備含二硫化鉬（MoS2）和GOx的海藻酸鈉水凝膠（MoS2?ALG?Fe/GOx，MAF），如圖4所示.水凝膠中包裹的GOx可發(fā)生消耗葡萄糖生成H2O2的酶促反應，以及三價鐵離子（Fe3+）與MoS2發(fā)生氧化還原反應生成二價鐵離子（Fe2+）和鉬酸根（MoO42-）.生成的Fe2+可被氧化成Fe3+，再與MAF反應生成Fe2+.此外，產生的Fe2+誘導Fenton反應，使H2O2持續(xù)轉化為有細胞毒性的·OH，用于腫瘤的CDT.結合MoS2的高光熱轉化能力，該水凝膠被用于腫瘤治療中的PTT，ST和CDT的聯(lián)合治療，有望為水凝膠在臨床醫(yī)學上的開發(fā)和應用提供一條新的途徑.

2.3 協(xié)同SDT

SDT是指在分子氧存在的情況下使用低強度超聲波代替光來激活增敏劑，是基于PDT的一種新型療法.相較于PDT，SDT的主要優(yōu)點是大幅度增加了治療的穿透深度，軟組織中的穿透深度甚至可以達到幾十厘米[15].SDT和GOx介導的ST雖然大大提高了治療效果，但是所引起的氧耗會使腫瘤的缺氧環(huán)境惡化，從而進一步影響治療效果.為了解決這些問題，ZHANG等[16]將介孔二氧化錳（MnO2）納米顆粒作為TME中的原位產氧材料，通過負載聲敏劑（如血卟啉單甲醚（HMME））和表面修飾GOx，構建了一種基于介孔MnO2納米顆粒的級聯(lián)催化納米平臺，這種納米材料有望加強腫瘤的特異性治療.超聲可使納米粒子中的HMME產生ROS，GOx可介導ST，MnO2納米粒子在腫瘤部位催化H2O2生成O2.此外，體系中釋放的Mn2+能夠增強磁共振成像（MRI）信號.該研究將GOx介導的ST協(xié)同HMME介導的SDT，為生物醫(yī)學在癌癥治療中的應用提供了良好的前景.

2.4 協(xié)同PDT

PDT中的光敏藥物將能量傳遞給周圍的氧原子，生成活性很強的1O2.1O2能與附近的生物大分子發(fā)生氧化反應，產生細胞毒性進而殺傷腫瘤細胞，但低氧實體瘤和腫瘤特異性光敏劑的缺乏阻礙了O2依賴型PDT的進一步應用.FU等[17]設計了一種可生物降解、自供氧的特異性級聯(lián)催化反應納米平臺的新增強型PDT.在摻雜Mn和GOx的磷酸鈣礦化納米粒子（GM NPs）中，分別加入過氧化氫酶（CAT）和卟啉鈉（DVDMS），構建了納米級的生物催化反應器（命名為GMCD）.GMCD可以有效地積聚在腫瘤部位，實現(xiàn)“關轉開”的熒光轉導和TME介導的“關轉開”型MRI.內源性H2O2內化進入癌細胞后，可被CAT催化生成O2，不僅促進GOx催化反應消耗更多的腫瘤內葡萄糖，還能緩解腫瘤缺氧，增強光觸發(fā)DVDMS產生1O2的能力.此外，GOx催化產生的H2O2可以通過Mn2+介導的類Fenton反應轉化為劇毒的·OH，進一步放大癌細胞的氧化損傷.DVDMS的負載廣泛地改善了GMCD的腫瘤蓄積，而GM NPs良好的蓄積能力和pH響應性降解導致長期的藥物釋放行為.當GMCD內化到癌細胞內時，由于ROS（包括1O2和·OH）的強烈氧化應激，GMCD的級聯(lián)催化反應在耗盡葡萄糖營養(yǎng)物質的同時，破壞了細胞結構.結果表明，GMCD通過長期級聯(lián)催化反應增強PDT對4T1荷瘤小鼠顯示出良好的治療效果.

除此之外，其他光敏劑也可以通過產生ROS來達到氧化應激效果.基于GOx的催化葡萄糖產生H2O2的特性，CHANG等[18]設計了一種使用GOx與小聚合點（Pdot）的共價連接構建的納米催化反應器（Pdot?GOx），開創(chuàng)了一種用于消除腫瘤的新型酶促光療（EEPT）.該研究通過GOx催化瘤內葡萄糖氧化，同時生成大量的H2O2.在外加光照下，生成的H2O2被光解生成·OH，如圖5所示.體外和體內實驗都表明，Pdot?GOx納米生物反應器可以有效地消滅荷瘤小鼠的癌細胞并抑制腫瘤的生長，表明EEPT方法在癌癥治療中的良好前景.但該方法依然存在不足之處，即正常組織若長時間暴露在短波長藍光下會造成損傷，并且光照本身的穿透深度并不夠深，無法對深層腫瘤進行治療.因此，YU等[19]設計了一種仿生納米反應器（bio?NR）來實現(xiàn)ST協(xié)同CT及PDT達到抑制腫瘤轉移的目的.中空介孔二氧化硅（SiO2）納米顆粒（HMSNs）負載的光敏劑在深轉移瘤的原位化學能的激發(fā)下產生1O2，用于PDT，這一過程不僅阻斷了腫瘤組織中的營養(yǎng)供應，而且還提供了豐富的H2O2來協(xié)同增強PDT.納米粒子表層的癌細胞膜涂層，使納米粒子增加了同源粘附和免疫逃逸的生物學特性.因此，在轉移性腫瘤組織中，bio?NR能有效地生成1O2，其在體內外的良好治療效果表明其在腫瘤轉移治療方面具有巨大的潛力.

2.5 協(xié)同PTT

PTT是將光能轉化為熱能來殺死癌細胞的一種治療方法.然而熱休克蛋白（HSP）會上調腫瘤細胞的耐熱性，限制治療效果.溫度過高會導致腫瘤周圍的健康組織受損，因此可將PTT與ST相結合解決這個難題.ST可減少瘤內HSP的表達，增強PTT的治療效果.同時PTT可提高瘤內溫度，為GOx提供更好的催化環(huán)境[4].LI等[20]在硫化銀納米顆粒（Ag2S NPs）表面包覆介孔SiO2，然后在介孔SiO2中負載缺氧活性前藥替拉帕胺，并在其表面負載GOx，合成了一種多功能級聯(lián)反應的生物催化納米反應器（命名為Ag2S@MSN?TGF），如圖6所示.將GOx與替拉帕明聯(lián)合使用，可以同時達到消耗O2和增強缺氧環(huán)境的雙重效果.此外，該研究還率先將Ag2S NPs用于二區(qū)近紅外光（NIR?II，1 064 nm）激發(fā)PTT，其光熱轉換效率（44.7%）高于808 nm激光照射下的光熱轉換效率（38.2%）.體內NIR?II熒光成像結果表明，Ag2S@MSN?TGF對治療過程具有明顯的示蹤作用.因此，Ag2S@MSN?TGF在體內外協(xié)同ST、低氧活性前藥治療和PTT作用下，顯示出優(yōu)于任何單一治療模式的抑瘤效果，NIR?II影像導向抗腫瘤治療表現(xiàn)出了良好的應用前景.

2.6 協(xié)同氣體療法

近年來，有一種新興的綠色氣體療法被大家所關注，有望成為CT的替代療法[21].在氣體治療的方案中，一氧化氮（NO）參與了機體中許多生理和病理的活動[22].特別是在癌癥治療領域，高濃度（>1 mmol·L-1）的NO不僅可以通過線粒體內的DNA亞硝化直接殺死癌細胞[23]，還能協(xié)同PDT或放射治療增強其效果.FAN等[24]受GOx催化葡萄糖轉化為葡萄糖酸和毒性H2O2的啟發(fā)，開發(fā)了一種新型的類ST，具有顯著的腫瘤殺傷作用，比傳統(tǒng)的ST效果更佳.此外，生成的酸性H2O2可以將L?精氨酸（L?Arg）氧化成NO，以加強氣體治療效果.利用中空介孔有機SiO2納米顆粒（HMON）作為生物相容性/生物可降解性的納米載體共傳遞GOx和L?Arg，首次構建了一種新型的葡萄糖響應型納米藥物（命名為L?Arg?HMON?GOx），用于協(xié)同ST和氣體治療以起到抗癌作用，不需要外界刺激即可產生大量的H2O2，幾乎無不良反應.

2.7 協(xié)同放射療法

放射治療是一種利用高強度電離輻射（例如X?ray和γ?rays）誘導DNA損傷，從而殺死腫瘤細胞的治療方法.然而，低氧的微環(huán)境和較差的電離吸收限制了放射治療的發(fā)展[25].PAN等[26]構建了一種使用癌細胞膜包裹，并摻雜GOx的核殼結構（TiO2@MnO2）納米反應器，用于增強抑制腫瘤轉移的放射治療方案，如圖7所示.該納米反應器可以特異性地靶向腫瘤組織，催化葡萄糖氧化生成H2O2，并在X射線照射下產生豐富的ROS.GOx和MnO2催化級聯(lián)反應可以消耗瘤內葡萄糖達到治療效果，同時MnO2的降解產氧反應可以緩解腫瘤內缺氧情況，TiO2可通過具有高電離能量轉換效率的X射線將O2轉化為ROS.這種多功能級聯(lián)反應的納米反應器協(xié)同了ST和增強了放射治療，為癌癥治療提供了很好的應用前景.

2.8 多模態(tài)協(xié)同免疫療法/CDT/PTT/ST

免疫療法通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，可以有效地減少復發(fā)和轉移，最近已成為一種潛在的有效治療方法[27].免疫檢查點阻斷療法（如anti?PD?1和anti?CTLA?4），是腫瘤免疫治療中最重要的治療方法之一.為此，CHANG等[28]構建了一種裝載GOx的中空介孔四硫化鉬二銅（Cu2MoS4，CMS）的多功能級聯(lián)生物反應器（命名為GOx@CMS），協(xié)同CDT/ST/PDT/免疫療法等聯(lián)合療法，如圖8所示.這一治療方法開啟了ST的四模態(tài)協(xié)同治療時代，具有重要的參考價值.含有多價元素正一價/正二價銅（Cu1+/2+）、正四價/正六價鉬（Mo4+/6+）的CMS具有類Fenton、類谷胱甘肽（GSH）和類過氧化氫酶（CAT）的活性.CMS一旦內化到腫瘤內，可通過Fenton反應產生·OH觸發(fā)CDT，并清除TME中過表達的GSH，從而降低腫瘤的抗氧化能力.此外，在低氧TME條件下，CMS中的類CAT可與內源H2O2反應生成O2，激活GOx催化葡萄糖氧化，觸發(fā)ST，并伴隨H2O2的產生.再次產生的H2O2可觸發(fā)類Fenton反應，GOx催化實現(xiàn)了CDT的增強.同時，在1 064 nm激光照射下，CMS具有良好的光熱轉化效率（63.3%），以及產生細胞毒性超氧陰離子（·O2-）的能力，表現(xiàn)出顯著的光動力學效應.更重要的是，CMS協(xié)同免疫療法，與檢查點阻斷治療相結合，可以有效地消融原發(fā)腫瘤和抑制癌癥轉移，從而引發(fā)強大的免疫反應.

3 ?結論與展望

由于TME中的異質性、復雜性和多樣性，給癌癥治療研究帶來了不小的困難和挑戰(zhàn).GOx催化反應可以有效地消耗腫瘤內部的葡萄糖和O2供應，導致TME中酸度、缺氧水平和H2O2含量的增加.這種獨特且珍貴的催化特性使GOx成為目前較為熱門的癌癥治療藥物.目前，協(xié)同ST的多模態(tài)療法層出不窮，通過將GOx與其他酶、光敏劑、缺氧激活的前體藥物、金屬納米顆?；騀enton試劑等結合起來，可以將兩種或兩種以上的治療方法整合到一個納米平臺上，從而產生優(yōu)異的治療效果.但是基于GOx的癌癥療法在正式應用于臨床治療之前，對GOx產生饑餓效應的分子機制仍需在蛋白分子層面上繼續(xù)深入研究，了解其作用機制，確保其安全性和有效性.并且GOx作為一種蛋白酶，具有穩(wěn)定性差、半衰期短等缺點，因此需要揚長避短，開發(fā)更多生物相容且生物降解的載體材料（如水凝膠），實現(xiàn)更為安全有效的治療.盡管現(xiàn)階段仍然有一些懸而未解的問題，但GOx介導的癌癥治療的確是一個新興的前沿研究，值得進一步去探索.希望基于GOx的多模態(tài)癌癥治療方法、納米藥物的設計和進一步的研究發(fā)展可以為患者提供更加行之有效的治療方法.

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（責任編輯：郁慧，包震宇）