王秋丹，林長(zhǎng)青

(延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)系，吉林 延吉 133002)

0 引言

糖尿病是由先天遺傳因素或后天環(huán)境影響導(dǎo)致的一種慢性的代謝障礙疾病，主要分為1型和2型，其中2型的患患者數(shù)較多，該型較為常見。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，并發(fā)現(xiàn)其與年齡及生活方式息息相關(guān)。T2DM的特征是血液中葡萄糖和胰島素水平升高、胰島素抵抗、代謝異常和慢性炎癥[1]。胰島素作為一種生長(zhǎng)因子以及通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖、脂肪酸和蛋白質(zhì)代謝發(fā)揮多種作用。有調(diào)查顯示，T2DM的全球患病率在近十年內(nèi)顯著增加，而T2DM常見的因素是外周組織不能正常響應(yīng)胰島素以從血液中吸收葡萄糖，這種現(xiàn)象被稱為胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

IR主要是指肝臟、骨骼肌和脂肪組織的靶細(xì)胞對(duì)胰島素沒有發(fā)揮相應(yīng)作用的一種情況，具體來(lái)講其是由胰島素信號(hào)通路中斷引起的一種胰島素敏感性降低的狀態(tài)。IR會(huì)使胰島素在肝臟、肌肉和脂肪組織中的生物學(xué)效應(yīng)降低，最終造成葡萄糖攝取和糖原合成受損等[2-3]。大量研究表明，由于某些不良的生活方式因素，或者缺乏運(yùn)動(dòng)及典型的高脂肪高糖的飲食方式與IR和T2DM有緊密的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)IR在胰島素信號(hào)通路中也會(huì)產(chǎn)生特別關(guān)鍵的影響。在T2DM過(guò)程中主要有胰島素分泌缺陷及胰島素作用缺陷。

1 PI3K/Akt信號(hào)通路

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)的分子量為100 kDa，有3個(gè)家族成員(I、II、III型)，最重要的是I型PI3K，也是研究較多的一種。PI3K是一種異聚蛋白，也就是異質(zhì)二聚體，它包含兩個(gè)亞基-調(diào)節(jié)和催化，即p110催化亞基和p85調(diào)節(jié)亞基。其中調(diào)控單元包含p85α、p85β、p55α、p50α或p55γ，而110-kDa催化單元包含p110α、β或δ。PI3K p85亞基的SH2結(jié)構(gòu)域與質(zhì)膜上駐留RTK的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的磷酸酪氨酸結(jié)合。當(dāng)P110將磷脂酰肌醇(3，4)-雙磷酸(PIP2)轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)時(shí)，大量的下游激酶會(huì)被激活，其中最常見的一種則是Akt。Akt是指絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，其由三種亞型組成(AKT1、AKT2、AKT3)。AKT可以在多種生理活動(dòng)中發(fā)揮重要功能，比如調(diào)控細(xì)胞凋亡、代謝等。

有研究顯示，有的受體酪氨酸激酶(RTK)可以像胰島素一樣作用于細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt通路，使其處于激活狀態(tài)，綁定胰島素引起IR的構(gòu)象變化，致使細(xì)胞自磷酸化，引起細(xì)胞內(nèi)胰島素受體底物(IRS)蛋白聚集，最終作用于酪氨酸，并使之磷酸化。有研究者發(fā)現(xiàn)，雖然特定的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化作用，使其激活I(lǐng)RS，但也有絲氨酸磷酸化位點(diǎn)使IRSs與IR分離并降低酪氨酸磷酸化，從而使IRSs失活。酪氨酸磷酸化IRS激活PI3Ks，活化的PI3K使質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化以獲得磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，最終使其與主要的Akt蛋白相結(jié)合[7]。而活化后的AKT產(chǎn)生自身的作用時(shí)，就是其可以調(diào)控下游多種靶蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)、糖原合成激酶3β(GSK3β)、雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mTORC1)等，并可以調(diào)節(jié)機(jī)體的糖代謝情況，影響外周組織的大量細(xì)胞功能。在正常情況下，通過(guò)抑制糖異生和糖原分解，肝臟可防止肝臟合成葡萄糖并將葡萄糖輸出到周圍組織[8]。不難看出，PI3K/Akt信號(hào)通路與IR之間的聯(lián)系十分緊密。

2 PI3K/AKT 與IR的聯(lián)系

大量研究得出的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)胰島素信號(hào)的激活情況往往發(fā)生在胰島素與IR結(jié)合之后，并且在此同時(shí)激活其中的核心通路，也就是PI3K/Akt信號(hào)通路。此通路的主要作用就是激活并調(diào)控信號(hào)蛋白控制營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)態(tài)及器官存活，而這也可能是人類代謝綜合征的基本機(jī)制[9-10]。PI3K主要的激活因子有兩種，即IR和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)。有研究發(fā)現(xiàn)[11-14]，T2DM發(fā)生的主要原因可能與PI3K / Akt信號(hào)通路中的大量信號(hào)分子(INSR、IRS-1、GSK-3β等)的異常表達(dá)有關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)上游的INSR和IRS-2表達(dá)減少會(huì)直接導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生IR，中游的PI3K和Akt則可以調(diào)節(jié)下游的FoxO1和GSK-3β的表達(dá)，其直接影響機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收及代謝，也可導(dǎo)致影響機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。

肝臟是人體內(nèi)重要的組織器官，并且也是胰島素發(fā)揮作用的重要場(chǎng)所之一，IRS-1是在肝臟中表達(dá)，在其中產(chǎn)生IR的重要機(jī)制之一的就是IRS-1的表達(dá)水平降低。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)是周圍組織攝取葡萄糖最關(guān)鍵的途徑，主要是由胰島素首先作用于PI3K/Akt通路，并將其激活，其次引起該通路中的Akt激活，進(jìn)而使其底物160kda(AS160)發(fā)生磷酸化現(xiàn)象，將GLUT4招募到質(zhì)膜上，最終使組織細(xì)胞正確攝取的葡萄糖。PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)磷酸化絲氨酸9殘基調(diào)控GSK3β，抑制GSK3β活性。有研究證明胰島素和IGF1通過(guò)Akt介導(dǎo)的GSK3β抑制降低磷酸化，通過(guò)提高IRS-1、Akt、GSK3α和GSK3β磷酸化水平，致使機(jī)體對(duì)胰島素反應(yīng)較為強(qiáng)烈[15-19]。

3 討論

全球患糖尿病(diabetes mellitus，DM)人數(shù)最多的國(guó)家就是我國(guó)[20]，而且患病率最高的就是肥胖人群，體重超重，老年人以及經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的居民，并且有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)病的病因主要是IR和胰島β細(xì)胞的功能缺失導(dǎo)致的[21]。近年來(lái)，一些有前景的研究[22-24]集中在鑒定和表征參與胰島素信號(hào)通路調(diào)控和胰島素抵抗，表明其中的胰島素的重要作用是控制血糖。而通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路激活后來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體自身的血糖[25]主要通過(guò)對(duì)葡萄糖的攝取，并參與介導(dǎo)機(jī)體的生長(zhǎng)，維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及其他自身重要的生理過(guò)程。胰島素作用的主要靶器官為肝臟，在機(jī)體攝取葡萄糖及完成脂代謝的過(guò)程中起至關(guān)重要的作用，在IR狀態(tài)下，胰島素減弱了肝臟中的糖異生的調(diào)控作用和糖原合成作用，增強(qiáng)了葡萄糖輸出作用，從而導(dǎo)致血糖水平升高。而流行病學(xué)、臨床和動(dòng)物模型研究的結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并建立了T2DM和IR之間較強(qiáng)的相關(guān)性，而PI3K/Akt信號(hào)通路發(fā)生不同的變化則是兩者的共同特征，也表明其為DM發(fā)病的最根本的原因。有研究表明，PI3K/Akt信號(hào)通路在DM中的作用較為廣泛，并且發(fā)現(xiàn)其可以作用多個(gè)器官組織，王賽等[26]研究豌豆低聚肽對(duì)T2DM小鼠的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，豌豆中提純而得到的豌豆低聚肽能調(diào)控小鼠的PI3K/Akt/FoxO1信號(hào)通路，在使用豌豆低聚肽治療DM小鼠后，發(fā)現(xiàn)其可以有效升高PI3K/Akt信號(hào)通路中Akt和FoxO1因子的表達(dá)，從而緩解肝細(xì)胞損傷，并且可以減輕糖原沉積情況的發(fā)生。劉翠蘭等[27]在研究益腎化濕顆粒對(duì)DM大鼠的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)降低PI3K/Akt通路的表達(dá)進(jìn)而降低DM大鼠腎臟的損傷，改善DM大鼠腎細(xì)胞凋亡，從而得出此藥在保護(hù)及修復(fù)腎臟時(shí)有較好的療效。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者研究通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路，影響其因子的表達(dá)情況來(lái)防治DM，但該通路中錯(cuò)綜復(fù)雜的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步的探索，期望可以為治療T2DM提供新的思路。