周文琴，劉彥民，常榮

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，青海 西寧 810007；3廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳龍華區(qū)中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518110)

1 冠心病中抗血小板治療國內(nèi)研究現(xiàn)狀

冠心病是一種好發(fā)于中老年階段的心臟疾病之一，臨床具備發(fā)病人群多、死亡人數(shù)多的特點，近年來我國人口老齡化進程的不斷加快，其發(fā)病率及病死率呈明顯上升趨勢發(fā)展[2]。其病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化后產(chǎn)生冠脈狹窄或者不不同水平的阻塞，從而導(dǎo)致心肌的血供受阻，心肌細胞發(fā)生缺血、缺氧性病理改變[2,3,4]，癥狀多表現(xiàn)為胸痛、心悸、乏力、活動耐量減低等其他全身性癥狀。研究表明，即使遵循指南推薦應(yīng)用抗血小板藥物治療，仍有三分之一的患者因自身機體內(nèi)存在血小板高反應(yīng)性(HTPR)而成為再發(fā)不良心血管事件的高危人群[5]。而在治療中，氯吡格雷基因多態(tài)性是發(fā)生不良心臟事件(MACE)的一個影響因素，也是引起個體間和種族間對藥物產(chǎn)生差異代謝能力的重要緣由。

目前抗血小板藥物的應(yīng)用在ACS中有重要地位，且阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷是急性冠脈綜合征患者最常應(yīng)用的雙聯(lián)抗血小板藥物(DAPT)[6]。與單用阿司匹林相比，DAPT能夠顯著降低老年冠心病患者的缺血事件[7]，顯著降低ACS患者主要終點事件發(fā)生率[8]。隨著新一代DES的進展，有關(guān)新一代DES應(yīng)用縮短DAPT療程的非劣效性RCT研究(REST等)結(jié)果產(chǎn)生， Ziada等研究進行分析顯示，對于置入新一代藥物洗脫支架的患者，減少DAPT療程可降低患者出血風(fēng)險，但不增加死亡、再發(fā)心梗和支架內(nèi)血栓的風(fēng)險。然而，PCT術(shù)后延長DAPT的研究結(jié)果顯示，延長DAPT可降低心肌梗死、支架內(nèi)血栓，其出血事件會抵消這種臨床獲益；因此，對于置入DES后DAPT療程仍存爭議[9]。

2 CYP2C19基因多態(tài)性研究

2.1 CYP2C19基因多態(tài)性

氯吡格雷在體內(nèi)必須經(jīng)過肝細胞色素P450酶(cytochromeP450, CYP450)才能代謝成為活性產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板聚集的作用，其中以CYP2C19為一個關(guān)鍵[10]。臨床上，部分雙抗患者短期內(nèi)仍然會出現(xiàn)血栓、冠脈再狹窄等不良結(jié)果[11,12]，所以，部分患者對氯吡格雷的低反應(yīng)性稱為“氯吡格雷耐藥性”[13,14]。然而，氯吡格雷反應(yīng)性與基因多態(tài)性相關(guān)，CYP2C19×2或×3是產(chǎn)生低反應(yīng)性最重要等位基因。針對CYP2C19基因多態(tài)性的相關(guān)研究有很多[15,16]；失功能性代謝型包括CYP2C19×2～×8，其最常見為CYP2C19×2，×3，而CYP2C19×17等位基因可能提高氯吡格雷體內(nèi)轉(zhuǎn)化能力[17]。研究表明，CYP2C19的等位基因為常染色體共顯性遺傳[8]，失功能型CYP2C19基因攜帶者出現(xiàn)不良心血管事件的風(fēng)險更高[9]，并且亞洲人群對不良臨床事件更敏感[18]。

2.2 CYP2C19基因不同代謝型在中國人群中的分布及相關(guān)研究

CYP2C19基因與氯吡格雷反應(yīng)性存在差異有關(guān)，文獻報道：中國人群中45%為正常代謝型，41%為中間代謝型，而14%為CYP2C19慢代謝型[19]。針對于我國地域及多民族居住情況多項研究表明：CYP2C19基因多態(tài)性分布與我國漢族冠心病PCI治療患者基本一致，也說明了我國漢族均存在冠心病PCI治療的患者其CYP2C19基因多態(tài)性及分布情況基本一致[20]，但均比健康人群存在一定差異，為進一步研究冠心病的治療方法提供一定參考。民族不同其基因代謝型存在差異，國內(nèi)文獻有維吾爾族ACS患者主要以快代謝基因為主，而漢族主要以中等代謝及慢代謝為主[21]。地域不同情況研究同民族之間基因型差異得出結(jié)論，不同地區(qū)漢族其基因分布基本一致，但民族間存在基因差異性，并具有臨床意義，如CYP2C19×1/×2型占江西地區(qū)的主導(dǎo)基因型，同時患者的年齡和性別與CYP2C19基因型分布并無直接影響[22]。

3 影響氯吡格雷藥物療效的其他因素

氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化最重要的基因多態(tài)性位點CYP2C19×2僅能說明大約12%的氯吡格雷個體低反應(yīng)性問題。因此，仍然有非遺傳因素與氯吡格雷的個體低反應(yīng)性相關(guān)[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn)如果合并糖尿病、高脂血癥、PON1攜帶者及進行PCI術(shù)等均可直接減低機體內(nèi)的氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物血藥濃度，ALB以及合用β受體阻滯藥可增加其血藥濃度[24]。結(jié)合臨床實際來說，臨床患者病情復(fù)雜，合并癥多，多數(shù)都存在聯(lián)合給藥方式，Mizuma報道，在缺血性卒中患者中聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿托伐他汀給藥可進一步增強阿托伐他汀對血小板活化的抑制作用[25]。Kristensen等[26]通過研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對氯吡格雷在機體生物活性的影響結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ACEI可增加氯吡格雷在肝臟中的生物活性。所以CLP和ACEI的聯(lián)合治療在對某些氯吡格雷低反應(yīng)性患者中或許可能是有利的，可增強抗血小板作用，但仍然應(yīng)警惕出血事件的發(fā)生。除藥物之間相互作用外，不同藥物代謝途徑也可相互影響，Park等[27]的研究了也支持了該觀點：鈣通道阻滯劑對氯吡格雷的代謝有抑制作用，當(dāng)出現(xiàn)CYP3A4酶基因變異時，在不攜帶CYP3A4GA/AA基因型的患者中使用CCB與CLP能更顯著的減低血小板聚集反應(yīng)的風(fēng)險。除了以上影響，從臨床流行病學(xué)角度考慮，還要考慮患者的環(huán)境因素，如患者的依從性、年齡、體重指數(shù)、是否有胰島素抵抗、是否有肝病及腎功能不全、藥物之間的相互作用，以及患者的基礎(chǔ)血小板聚集狀態(tài)等，都是影響氯吡格雷療效的因素。

4 臨床仍存在疑問及討論

目前的指南沒有規(guī)定在應(yīng)用氯吡格雷前必須先進行基因檢測或血小板功能的檢測，但對于臨床診療中必須要意識到患者對氯吡格雷反應(yīng)的個體差異。臨床也無依據(jù)指出進行血小板功能和基因檢查指導(dǎo)的P2Y12抑制劑治療可改善預(yù)后，因此不推薦常規(guī)進行血小板功能和基因檢查[28]。在CYP2C19基因檢測后制定抗血小板方案，增加氯吡格雷劑量，或能明顯降低MACE事件發(fā)生率。然而，有研究表明這種增加劑量的方法只能調(diào)整一部分人對氯吡格雷的低反應(yīng)性問題，對低反應(yīng)人群用再高的劑量也難達到最佳血小板抑制效果[29]。同時也可能存在其他遺傳基因及代謝通路的多態(tài)性與氯吡格雷藥物代謝功能相關(guān)，但在指導(dǎo)用藥前，也可通過基因型檢測，針對性給以調(diào)整藥物劑量，有利于實現(xiàn)個體化治療。