李海林，張高秋，張高坤，周福方

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157000)

0 引言

大腸癌是一種比較常見的惡性腫瘤，每年全球約有六十九萬患者死于大腸癌，肝轉(zhuǎn)移是主要原因。肝臟是大腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最主要的靶器官[1]，肝臟轉(zhuǎn)移是大腸癌患者治療失敗的主要原因之一。四十多年前，國外專家第一次發(fā)現(xiàn)了一種由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，能夠抑制單核/巨噬細(xì)胞移動的細(xì)胞因子，將其命名為巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)。先前對巨噬細(xì)胞移動抑制因子的研究主要集在巨噬細(xì)胞移動抑制因子參與的感染、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等過程中的作用，后來研究發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞移動抑制因子從多個(gè)層次水平促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。有文獻(xiàn)報(bào)道巨噬細(xì)胞移動抑制因子在結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肺腺癌及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等[2]各種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)?，F(xiàn)對巨噬細(xì)胞移動抑制因子在大腸癌肝轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 巨噬細(xì)胞移動抑制因子的結(jié)構(gòu)和功能

巨噬細(xì)胞移動抑制因子是由一百一十五個(gè)氨基酸組成的一種蛋白質(zhì)，含有三個(gè)外顯子與兩個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，是一段高度保守的基因。該基因位于人類二十二號染色體上，較小，該基因是受下丘腦垂體控制的具有多功能性的細(xì)胞因子[3]。在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)細(xì)胞和組織，如T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺、皮膚上皮、肝、腎、脾、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等，都能分泌其蛋白，包括垂體前葉細(xì)胞、外周單核/巨噬細(xì)胞，以及活化的T細(xì)胞是主要的產(chǎn)生來源，并儲存在胞漿中。巨噬細(xì)胞移動抑制因子具有與已知的蛋白質(zhì)無明顯氨基酸同源性的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，并且不是任何已知的細(xì)胞因子的家族的成員。巨噬細(xì)胞移動抑制因子的生物學(xué)功能包括：(1)可作為巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞因子；(2)具有神經(jīng)內(nèi)分泌的功能；(3)參與炎癥介質(zhì)；(4)具有催化酶的活性；(5)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展。

2 巨噬細(xì)胞移動抑制因子與大腸癌的關(guān)系

通過不斷的研究，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞移動抑制因子在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著重要作用。巨噬細(xì)胞移動抑制因子能夠刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥因子并通過這些因子的作用使巨噬細(xì)胞在體外能夠殺滅腫瘤細(xì)胞。巨噬細(xì)胞移動抑制因子通過自分泌途徑既可用來調(diào)節(jié)炎癥類細(xì)胞的活性，又可通過旁分泌途徑來刺激腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。證明巨噬細(xì)胞移動抑制因子在炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生及發(fā)展中具有雙重作用。田慧軍等[4]使用免疫組化技術(shù)檢測了四十三例大腸癌及十例正常大腸組織標(biāo)本中巨噬細(xì)胞移動抑制因子蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果顯示大腸癌組織中巨噬細(xì)胞移動抑制因子陽性表達(dá)率約為百分之六十五，顯著高于正常大腸組織百分之零，兩者之間有顯著差異性。有國內(nèi)學(xué)者進(jìn)行的研究結(jié)果表明[5]，在正常人腸黏膜、大腸腺瘤和大腸癌組織標(biāo)本和相應(yīng)的患者的血清標(biāo)本中，巨噬細(xì)胞移動抑制因子的陽性表達(dá)依次增高，說明巨噬細(xì)胞移動抑制因子可能在人腸黏膜上皮的癌變的過程中起重要的作用。一些學(xué)者[6]通過進(jìn)行體外細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示巨噬細(xì)胞移動抑制因子在腫瘤細(xì)胞組的陽性表達(dá)要顯著高于正常大腸細(xì)胞組，表明巨噬細(xì)胞移動抑制因子在大腸癌細(xì)胞中存在明顯的過度表達(dá)。從上述各項(xiàng)研究中我們可以發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞移動抑制因子與大腸癌關(guān)系密切，大腸癌中巨噬細(xì)胞移動抑制因子高表達(dá)，巨噬細(xì)胞移動抑制因子促進(jìn)大腸癌的發(fā)生、發(fā)展。

3 巨噬細(xì)胞移動抑制因子與大腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系

巨噬細(xì)胞移動抑制因子通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子β的表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤的血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。有學(xué)者研究[2]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸癌細(xì)胞巨噬細(xì)胞移動抑制因子mRNA的表達(dá)明顯高于非轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸癌，提示巨噬細(xì)胞移動抑制因子在腫瘤細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移過程中起著一定的作用。巨噬細(xì)胞移動抑制因子可能是調(diào)節(jié)腫瘤生長的一類靶蛋白。通過進(jìn)一步的研究已經(jīng)證實(shí)TGF-β和血管內(nèi)皮生長因子均可上調(diào)巨噬細(xì)胞移動抑制因子mRNA的表達(dá)，表明了巨噬細(xì)胞移動抑制因子可直接或通過協(xié)助其他的生長因子而間接地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。田慧軍等[7]使用免疫組化技術(shù)檢測了四十三例大腸癌組織及十例正常大腸組織標(biāo)本中巨噬細(xì)胞移動抑制因子和MMP9表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)大腸癌中巨噬細(xì)胞移動抑制因子和MMP9二者之間的表達(dá)存在顯著相關(guān)性(P＜0.05，有意義)，巨噬細(xì)胞移動抑制因子和MMP9的表達(dá)均與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明巨噬細(xì)胞移動抑制因子和MMP9的高表達(dá)在大腸癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的作用。有研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[8]小鼠大腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中血清巨噬細(xì)胞移動抑制因子濃度較高的組，其MMP9的濃度較高，巨噬細(xì)胞移動抑制因子水平與MMP9水平呈顯正相關(guān)的關(guān)系。在血清中MMP9濃度高者，肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高。許多學(xué)者認(rèn)為在肝轉(zhuǎn)移灶中巨噬細(xì)胞移動抑制因子可能通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)這一機(jī)制，降解了基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)成分，破壞了機(jī)體抵御腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的自然屏障，增加了癌細(xì)胞的侵襲性，促進(jìn)了腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。研究顯示[9]，巨噬細(xì)胞移動抑制因子在大腸癌組織中的陽性表達(dá)顯著高于癌旁組織，并且大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的癌組織中及血清中的巨噬細(xì)胞移動抑制因子表達(dá)均高于大腸癌無轉(zhuǎn)移的患者。這些結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞移動抑制因子可能在大腸癌肝轉(zhuǎn)移過程中起重要的作用，可以用作預(yù)測大腸癌肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)分子標(biāo)志物。腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官后要形成轉(zhuǎn)移癌：這一過程必須要有新生血管的生成。研究報(bào)道顯示[10]，靶向巨噬細(xì)胞移動抑制因子的siRNA顯著降低小鼠血清血管內(nèi)皮生長因子水平，肝轉(zhuǎn)移瘤中MVD表達(dá)也顯著降低，提示靶向巨噬細(xì)胞移動抑制因子的siRNA可能通過降低巨噬細(xì)胞移動抑制因子的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，降低MVD，從而抑制了大腸癌新生血管的形成，降低了大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。我們在使用小鼠大腸癌肝轉(zhuǎn)移的動物模型[11]中，用巨噬細(xì)胞移動抑制因子抗體中和巨噬細(xì)胞移動抑制因子之后，小鼠的血清巨噬細(xì)胞移動抑制因子濃度降低，大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低，說明巨噬細(xì)胞移動抑制因子與大腸癌肝轉(zhuǎn)移有關(guān)，同時(shí)我們進(jìn)行的臨床研究顯示外周血中巨噬細(xì)胞移動抑制因子濃度可作為大腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。綜上所述，巨噬細(xì)胞移動抑制因子與大腸癌肝轉(zhuǎn)移之間關(guān)系緊密，巨噬細(xì)胞移動抑制因子的測定將有助于大腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷?？赡転榇竽c癌肝轉(zhuǎn)移的診斷提供一種新的分子標(biāo)志物。

4 小結(jié)和展望

大腸癌是一種消化道較常見的惡性腫瘤，近年來，發(fā)病率呈不斷上升的趨勢，大腸癌患者晚期發(fā)生肝轉(zhuǎn)移是其主要的死因。巨噬細(xì)胞移動抑制因子由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，最初認(rèn)為巨噬細(xì)胞移動抑制因子在機(jī)體炎性反應(yīng)中發(fā)揮主要作用，近年來發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞移動抑制因子參與了癌癥的發(fā)生、發(fā)展。它通過促進(jìn)腫瘤血管的生成、細(xì)胞分裂的增殖，并抑制細(xì)胞的凋亡等方面[12]發(fā)揮作用。隨著研究的不斷深入，巨噬細(xì)胞移動抑制因子與大腸癌及肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系越來越密切，利用巨噬細(xì)胞移動抑制因子作為分子標(biāo)記物對大腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期診斷，并針對其靶向性治療必將開辟一條新途徑。