楊育文，朱海宏

(1.青海大學(xué)，清海 西寧 810000；2.青海省人民醫(yī)院，清海 西寧 810000)

肝包蟲(chóng)病(echinococcoisis)是人體感染棘球絳蟲(chóng)后導(dǎo)致的人畜共患疾病，是牧區(qū)常見(jiàn)的流行病[1-2]。在肝包蟲(chóng)病主要的臨床類(lèi)型中，尤其以泡型肝包蟲(chóng)病為主[3]。泡型肝包蟲(chóng)病為感染泡球蚴所致，泡球蚴通過(guò)出芽的方式生長(zhǎng)，或呈浸潤(rùn)增殖，產(chǎn)生新的囊泡，直接破壞肝實(shí)質(zhì)，并取而代之，囊壁外角皮層很薄，且常常不完整，囊體與周?chē)闻K組織之間常無(wú)明顯界限，囊液呈持續(xù)性滲出，與肝臟組織接觸后，可引起局部肝組織炎癥性損傷、肉芽腫形成，最終形成肝纖維化。

有研究顯示，肝臟星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cell,HSC)是肝組織中的間葉細(xì)胞，活化的HSC在纖維化進(jìn)程中的作用至關(guān)重要[4]。眾多研究表明，HSC的增殖和遷移是肝纖維化進(jìn)程的中心事件，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transformation growth factor-β, TGF-β)被認(rèn)為是HSC增殖、遷移的主要因子[5-6]。在肝臟組織中，TGF-β通?？梢哉T導(dǎo)HSC增殖及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的合成[7]，主要原理是：通過(guò)多因子調(diào)控TGF-β/smad通路和P38MAPK信號(hào)通路，致肝星狀細(xì)胞活化轉(zhuǎn)化為肌成纖維母細(xì)胞，使得細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積累，最終形成肝纖維化[8]。

TGF-β是一類(lèi)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，它們?cè)诟鞣N細(xì)胞作用中發(fā)作重要作用[9]。肝纖維化進(jìn)程中，TGF-β1通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮功能[10]。研究表明，在肝纖維化進(jìn)程中，TGf-β1主要經(jīng)過(guò)幾種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮作用。Smad蛋白作為T(mén)GF-β1主要的胞內(nèi)感受器，存在多種亞型，TGF-β1通過(guò)不同亞型Smad蛋白傳遞表達(dá)信號(hào)，分別在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮不同作用[11]。Smad蛋白是TGF-β家族在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中最關(guān)鍵的因子，參與發(fā)揮TGF-β超家族多數(shù)的細(xì)胞作用和生理功能[12-13]。

Smad蛋白主要分3類(lèi)：受體調(diào)節(jié)的Smad蛋白(R-Smad)，公共Smad蛋白(CoSmad，Smad4)以及抑制性Smad蛋白(I-Smad，Smad6/7)。人體中已知的R-Smad蛋白有5個(gè)，其中Smad2/3響應(yīng)TGF-β亞家族的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，而Smad1/5/8響應(yīng)BMP亞家族的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)[9]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)是一種具有多功能的分泌性蛋白，同時(shí)也是TGF-β超家族重要成員之一，在細(xì)胞和組織的分化、增生方面起著關(guān)鍵作用[14]。激活BMP-7能夠阻斷TGF-β1的信號(hào)通路，抑制纖維細(xì)胞上皮細(xì)胞間質(zhì)化，逆轉(zhuǎn)TGF-β1的促肝纖維細(xì)胞纖維化[15]。研究證實(shí)，TGF-β誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化主要由于激活Smad-2/3發(fā)揮作用的過(guò)程中，BMP-7也通過(guò)激活Smad-1/5/8的磷酸化，抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路的作用[16]。BMP7具有抗肝纖維化的功能，但對(duì)肝纖維化期間BMP7表達(dá)的變化及其潛在的調(diào)控機(jī)制以及BMP7與TGF-β的關(guān)系知之甚少。在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，BMP7呈先上升后下降的變化趨勢(shì)，表明BMP7具有抗肝纖維化功能。肝纖維化和肝硬化患者肝組織中檢測(cè)到BMP7表達(dá)水平的趨勢(shì)，與正常人相比，肝纖維化患者中BMP7表達(dá)上調(diào)而肝硬化患者中BMP7表達(dá)下調(diào)。在小鼠模型中，表明肝臟中的BMP7表現(xiàn)出代償性增強(qiáng)，以發(fā)揮其抗肝纖維化功能。當(dāng)疾病進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化時(shí)，BMP7的表達(dá)基本上處于衰竭狀態(tài)，提示身體的代償性抗纖維化能力明顯減弱。肝纖維化和肝硬化患者樣本中BMP7表達(dá)的檢測(cè)結(jié)果還顯示，其表達(dá)表現(xiàn)出先升高后降低的相似變化[17]。

I-Smads，即Smad6、Smad7，是TGF-β/BMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中至關(guān)重要的負(fù)調(diào)控分子，Smad7作為T(mén)GF-β超家族中的廣譜抑制劑發(fā)揮作用，Smad6則特異性針對(duì)BMP亞家族起調(diào)控作用。近年來(lái)，利用基因敲除、RNA干擾或者轉(zhuǎn)基因的方法，發(fā)現(xiàn)Smad7與TGF-β介導(dǎo)的生理過(guò)程(如細(xì)胞增殖與凋亡，免疫監(jiān)督與心血管發(fā)育等)具有緊密的聯(lián)系。此外，I-Smads還被發(fā)現(xiàn)與TGF-β相關(guān)疾病密切相關(guān)，并有可能成為疾病治療的靶點(diǎn)。Smad7已被證明能抑制R-Smads與受體的結(jié)合、磷酸化以及與Smad4的聚合[9]。

研究已證實(shí)，Smad2/3可加劇肝纖維化的進(jìn)程的發(fā)展，Smad2/3可促進(jìn)膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的形成，而Smad4蛋白則主要促進(jìn)smad3蛋白的激活，從而推動(dòng)膠原蛋白的形成[18]。TGF-β可由P38MAPK途徑直接激活Smad3，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積。而TGF-β/Smad與BMP7/Smad兩通路之間的平衡則為BMP7，它已被證實(shí)在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮抑制效應(yīng)，可以抵消TGF-β1介導(dǎo)肝纖維化的影響，逆轉(zhuǎn)纖維化的發(fā)生。在TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，首先被激活的是TGF-βⅡ型受體，TGF-βⅡ型受體與TGF-β1組成激活的復(fù)合體，進(jìn)而導(dǎo)致TGF-βⅠ型受體激活，TGF-βⅠ型受體在識(shí)別Smad蛋白時(shí)具有特異性[19-20]。最終引起膠原蛋白的過(guò)表達(dá)，過(guò)多膠原蛋白在肝組織中沉積，形成了肝纖維化。這個(gè)過(guò)程中，Smad7抑制TGF-β1介導(dǎo)的Smad2/3激活，阻止其與Smad4的結(jié)合，在TGF-β1/Smad信號(hào)通路中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用[21]。

目前已知的抗肝纖維化的主要手段之一，就是通過(guò)減少Smad2/3的激活和上調(diào)Smad7的表達(dá)，從而抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路的活化[22]。Latella等[23]的研究表明，通過(guò)對(duì)Smad3蛋白表達(dá)的干預(yù)，可以減輕二甲基亞硝胺所致的大鼠肝纖維化。相反地，當(dāng)抑制Smad7蛋白表達(dá)時(shí)，則會(huì)加劇大鼠的肝纖維化。Zhou等[24]發(fā)現(xiàn)HSC-T6的Ⅰ/Ⅲ型膠原表達(dá)減少時(shí)，Smad2/3的表達(dá)隨之減少，推測(cè)抗纖維化作用可能與之有關(guān)。Lee等[25]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HSC中Smad2/3表達(dá)減少時(shí)，肝纖維化程度減輕。

通過(guò)上述綜合分析可知，Smad1/5、Smad2/3、Smad7蛋白在肝纖維化進(jìn)程中起主要傳到和調(diào)節(jié)作用，其通過(guò)相互調(diào)控而致某些蛋白表達(dá)失衡引發(fā)纖維化，由此推測(cè)，隨著研究深入，通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白亞型之間的平衡，減緩肝纖維化甚至是阻斷肝纖維或?qū)⒊蔀榭赡堋?/p>