黃星炯，黃顯澤，黃雅鈴

(武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心，廣西 南寧 530199)

0 引言

中國(guó)華支睪吸蟲病是由華支睪吸蟲成蟲寄生于人或其他動(dòng)物的肝膽管內(nèi)所引起的以肝膽病變?yōu)橹鞯募膊　＝陙?lái)，在流行區(qū)采取綜合的干預(yù)措施均取得了較好效果，華支睪吸蟲病防治知識(shí)知曉率也得到較大提升。但，知行信分離，大眾的飲食習(xí)慣難以改變，容易重復(fù)感染。因此，華支睪吸蟲病的防治策略仍以人群服藥驅(qū)蟲為主[1-2]。目前，用于治療華支睪吸蟲感染的藥物主要有吡喹酮、阿苯達(dá)唑和甲苯達(dá)唑、蒿甲醚和青蒿琥酯、三苯雙脒等。本文對(duì)藥物治療華支睪吸蟲病研究現(xiàn)狀和進(jìn)展研究進(jìn)行綜述。

1 吡喹酮

吡喹酮是一種廣譜抗蠕蟲藥，1972年由德國(guó)首先合成制藥，1977年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所等單位相繼研制成功，由上海第六制藥廠和南京制藥廠先后投產(chǎn)。該藥對(duì)寄生于人體和動(dòng)物多種寄生蟲都有顯著的殺滅作用，現(xiàn)已廣泛用于各種血吸蟲病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、姜片蟲病和囊尾蚴病等的治療。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦[3]，吡喹酮用于治療華支睪吸蟲感染的適宜劑量療程是每次口服25mg/kg，3次/日，連給2日，總劑量為150 mg/kg。然而，該劑量用法的治愈率只有56.8%。在我國(guó)華支睪吸蟲病防治工作中，各地采取的劑量和療程均有不同，總劑量一般為40～225 mg/kg，有頓服、有1-5日分服，每日2-3次療法不等。以吡喹酮總量100～150mg/kg，3次/日，共服3日給藥治療居多[4-6]，蟲卵陰轉(zhuǎn)率可達(dá)92.0～98.0%。在中小劑量吡喹酮的治療觀察中，吡喹酮總量60～100mg/kg，2-3次/日，共服2-3日，復(fù)查糞便陰轉(zhuǎn)率分別為57.69%-86.3%[7-9]。隨著吡喹酮治療劑量的增加，蟲卵轉(zhuǎn)陰率會(huì)提升，但其副反應(yīng)也會(huì)增加。黎團(tuán)等[10]，吡喹酮總量120～150mg/kg，分次3日給藥治療，發(fā)生不良反應(yīng)65.06%，其中輕微不良反應(yīng)62.07%，嚴(yán)重不良反應(yīng)2.99%。吡喹酮副反應(yīng)主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、心血管系統(tǒng)及過(guò)敏反應(yīng)[10-11]。其副反應(yīng)輕重與用藥劑量(單劑量、總劑量)、服藥時(shí)間及治療的蟲種有關(guān)[4-5]。

吡喹酮治療華支睪吸蟲感染療效確定，是WTO推薦，中國(guó)藥典用藥。目前，國(guó)內(nèi)尚未有吡喹酮耐藥性的報(bào)道，但在鄰國(guó)越南的一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)，使用推薦劑量治療經(jīng)吡喹酮化療過(guò)的華支睪吸蟲病患者，治愈率僅為29%，這提示研究者需關(guān)注吡喹酮的耐藥性問(wèn)題。

2 阿苯達(dá)唑

阿苯達(dá)唑也是一種廣譜高效的抗蠕蟲藥物，臨床用于治療各種蠕蟲病，廣泛應(yīng)用于治療鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲和囊尾蚴等寄生蟲感染，均取得良好療效，且副反應(yīng)少。20世紀(jì)80年代，國(guó)內(nèi)有報(bào)道阿苯達(dá)唑?qū)χ委熑A支睪吸蟲病有效[12]。1993年阿苯達(dá)唑驅(qū)蟲糖新劑型被研制成功，經(jīng)過(guò)多年的臨床觀察結(jié)果顯示華支睪吸蟲感染患者使用該藥化療治療后，其感染轉(zhuǎn)陰率升高。錢門寶等[13]報(bào)道，在全國(guó)4個(gè)明確采用阿苯達(dá)唑個(gè)體治療方案的縣(區(qū)、市)中，有3種不同治療方案，總劑量為0.8-8.4g(按60kg體重?fù)Q算)，服用片數(shù)4-42片，服藥時(shí)間2-7日，服藥次數(shù)2-14次不等，存在總治療劑量、服藥片數(shù)、天數(shù)和次數(shù)的差異。感染轉(zhuǎn)陰率33.3%-93.3%[4,6,14-15]。劉宜升等[16]報(bào)道，阿苯達(dá)唑總劑量84mg/kg或是60mg/kg，分3日服用，每日2次，蟲卵陰轉(zhuǎn)率均大于88%，與120mg/kg吡喹酮治療效果相似，不良反應(yīng)顯著少于吡喹酮組，以胃腸道反應(yīng)為主。2006年廣東省肝吸蟲病防治《規(guī)劃及防治方案》中的藥物治療指南，將阿苯達(dá)唑的總劑量調(diào)整為按體質(zhì)量64mg/kg，分每日2次口服，連續(xù)治療4日的化療方案，防治感染人群累計(jì)逾180萬(wàn)人次，總的感染轉(zhuǎn)陰率為79.2%，有效率為96.3%，顯示該藥對(duì)于華支睪吸蟲感染者療效好，且未見明顯不良反應(yīng)[17]。適宜群防群治，人群的普遍化療。

阿苯達(dá)唑總量2.4-3.2g治療華支睪吸蟲病均取得良好的效果，因副反應(yīng)少，用藥依從性較好。但，各地的用量用法不一，沒(méi)有統(tǒng)一的用藥指南，療程相對(duì)較長(zhǎng)。甲苯達(dá)唑治療華支睪吸蟲，大多應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外試驗(yàn)，其臨床治療效果有待探討。

3 蒿甲醚與青蒿琥酯

20世紀(jì)80年代，陳榮信等[18]報(bào)道抗瘧藥青蒿素及其衍生物對(duì)感染華支睪吸蟲的大鼠有效。徐莉莉等[9]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，青蒿琥酯75mg/kg和150mg/kg，可治愈感染華支睪吸蟲的大鼠，劑量減至37.5mg/kg時(shí)，減蟲率為62.0%。蒿甲醚的治愈劑量為150mg/kg，37.5mg/kg和75mg/kg劑量的減蟲率分別為85.9%和91.1%。將兩種藥物劑量減至25mg/kg，其減蟲率為46.0%[19]。但，兩種藥物對(duì)華支睪吸蟲童蟲的療效較差。蔣智華等[8]提示青蒿琥酯單藥治療華支睪吸蟲病，效果欠佳，與其他藥物配伍，可能有協(xié)同作用。

4 三苯雙脒

三苯雙脒是我國(guó)研制發(fā)明的一種新藥，用于抗腸道線蟲，特別對(duì)蛔蟲和鉤蟲感染有良好療效。據(jù)報(bào)道[20-21]，頓服三苯雙脒腸溶片400 mg治療鉤蟲感染有顯著療效，治愈率及有效率可達(dá)88.4%和99.1%。三苯雙脒300mg組與阿苯達(dá)唑400mg組治療蛔蟲感染的效果基本相當(dāng)，對(duì)蟯蟲、鞭蟲感染也有效。唐莉娜等[22]，頓服三苯雙脒腸溶片200mg，對(duì)蛔蟲、鉤蟲均有明顯效果，蟲卵陰轉(zhuǎn)率分別為91.5%，76.5%。三苯雙脒不良反應(yīng)發(fā)生率低[21]為3.3%，不良反應(yīng)程度較輕和短暫，對(duì)血、尿常規(guī)，肝、腎功能和心電圖無(wú)明顯影響。

近年的實(shí)驗(yàn)研究，肖樹華等[23]報(bào)道三苯雙脒具有抗華支睪吸蟲、麝貓后睪吸蟲和卡氏棘口吸蟲的作用。三苯雙脒治療感染華支睪吸蟲大鼠，接近治愈劑量為300mg/kg。頓服吡喹酮對(duì)大鼠華支睪吸蟲感染的治愈劑量為375mg/kg或500mg/kg。進(jìn)一步將三苯雙脒的劑量減至37.5mg/kg，減蟲率仍高于50%，而吡喹酮降至75mg/kg即無(wú)效，觀察發(fā)現(xiàn)三苯雙脒療效優(yōu)于吡喹酮。另外，三苯雙脒對(duì)7日和14日華支睪吸蟲童蟲亦有較好殺滅作用。頓服吡喹酮150mg/kg，對(duì)感染大鼠華支睪吸蟲7日和14日童蟲的減蟲率為90%，與三苯雙脒75mg/kg的95.5%相近。這證明三苯雙脒抗大鼠華支睪吸蟲童蟲療效亦優(yōu)于吡喹酮。薛劍等[24]，低劑量三苯雙脒和大劑量吡喹酮，取得近似的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驅(qū)蟲效果，而且，三苯雙脒的療程可由3日縮減為2日。

臨床用藥觀察中，徐莉莉等[9]：吡喹酮治療組(總劑量為75mg/kg分4次服藥，2次/日，間 隔6h，連用2日)，三苯雙脒400mg頓服治療組，治愈率分別為56.8% ，50%。臨床試驗(yàn)顯示三苯雙脒對(duì)感染華支睪吸蟲和麝貓后睪吸蟲的患者療效與吡喹酮相近，且不良反應(yīng)較吡喹酮少。蔣智華等[8]臨床觀察，發(fā)現(xiàn)三苯雙脒與吡喹酮對(duì)治療華支睪吸蟲感染均有效，其中三苯雙脒200mg/次組，和400mg/次組，每日2次，連服3日，轉(zhuǎn)陰率分別為68.42%和75.00%，均高于吡喹酮600mg/次，每日3次，連服3日組的轉(zhuǎn)陰率57.69%。在蟲卵減少率中，所有涉及三苯雙脒治療組均超過(guò)95%以上，其中三苯雙脒單藥組的蟲卵減少率均達(dá)到99%以上，高于吡喹酮組的93.19%。與Keiser J報(bào)道：在老撾分別用三苯雙脒、青蒿琥酯、甲氟喹和吡喹酮治療麝貓后睪吸蟲病人的結(jié)果基本一致。徐莉莉[25]報(bào)道，三苯雙脒治療后病人的血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖均沒(méi)有異常的改變，其不良反應(yīng)顯著低于吡喹酮。這說(shuō)明三苯雙脒治療華支睪吸蟲是安全的、可靠的。

5 聯(lián)合用藥

李樹林等[26]，分別以吡喹酮180 mg/kg組、阿苯達(dá)唑90mg/kg組及吡喹酮90mg/kg合并阿苯達(dá)唑45mg/kg組，日3次，3日服用，治療華支睪吸蟲，蟲卵陰轉(zhuǎn)率分別為98.5%、61.3%和87.8%。阿苯達(dá)唑組及其聯(lián)合用藥組療效稍遜于吡喹酮治療組，但其對(duì)輕、中度者的療效仍較滿意，且藥物不良反應(yīng)少且輕，對(duì)合并感染鉤蟲、蛔蟲和鞭蟲等腸道線蟲的患者亦有很好療效。羅肇文等[27]，王燁等[28]報(bào)道，使用較小劑量阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮治療，肝功能損害明顯低于較大劑量吡喹酮治療組，提示阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮治療肝吸蟲病，有較好的臨床療效，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。阿苯達(dá)唑與吡喹酮在作用于華支睪吸蟲的機(jī)理是不一致的，可起協(xié)同作用，因此，給聯(lián)合用藥探討提供了空間。

6 結(jié)論

綜上所述，吡喹酮、阿苯達(dá)唑應(yīng)用于臨床治療華支睪吸蟲病，均取得良好效果。但，目前，世界衛(wèi)生組織推薦治療肝吸蟲病(包括華支睪吸蟲病、麝貓后睪吸蟲病和貓后睪吸蟲病)的藥物僅有吡喹酮，其推薦的劑量較小，療效欠滿意。在國(guó)內(nèi)不同地區(qū)，使用吡喹酮藥物治療，因其用藥量大、副反應(yīng)多，服藥依從性差。阿苯達(dá)唑治療華支睪吸蟲病，因其副反應(yīng)少，用藥依從性較好，可作為華支睪吸蟲病流行嚴(yán)重的地區(qū)群防群治化療。但，各地用量用法不一，沒(méi)有統(tǒng)一的用藥指南，療程相對(duì)較長(zhǎng)，對(duì)重度感染治療效果欠佳。三苯雙脒作為一種新型的非脒唑類藥物，在三苯雙脒小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，三苯雙脒抗蟲作用好、不良反應(yīng)少，有望成為新的華支睪吸蟲治療藥物，但，需要擴(kuò)大臨床觀察應(yīng)用范圍，進(jìn)一步探究臨床療效，預(yù)計(jì)三苯雙脒治療華支睪吸蟲病將有很好的應(yīng)用前景。