李守政，金藝?guó)P

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

0 引言

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡的癌癥患者中有18.4%與其相關(guān)[1]，五年生存率也僅約為10%-15%[2]。肺癌中的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占85%，小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占15%。隨著低劑量CT在體檢中的普遍應(yīng)用，更多的肺癌患者早期就被發(fā)現(xiàn)，但被發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于晚期(IIIB期和IV期)的患者仍占有30%，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。晚期肺癌的治療主要包括化療、靶向治療和免疫治療?；熓沁^(guò)去SCLC和缺乏靶向驅(qū)動(dòng)改變的晚期NSCLC的首選治療，但毒性較大，安全性差[4]。靶向療法已被證實(shí)能使晚期肺癌患者生存受益，成為一線治療方案[5]。但靶向治療的前提是患者存在遺傳畸變，如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)易位等，靶向藥物針對(duì)這些突變的位點(diǎn)發(fā)揮作用。然而目前的靶向藥物僅僅針對(duì)少數(shù)突變位點(diǎn)[6]。對(duì)于不存在這些突變的患者，免疫藥物的應(yīng)用可作為一種新的治療途徑，免疫治療也因其優(yōu)良的療效及安全性而成為世界研究的熱點(diǎn)。目前臨床上應(yīng)用的多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑除了針對(duì)程序性死亡受體1(PD-1)位點(diǎn)之外，還針對(duì)程序性死亡配體1(PD-L1)和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原(CTLA-4)這兩個(gè)位點(diǎn)。而Pembrolizumab就是一種PD-1抑制劑，2016年10月Pembrolizumab經(jīng)FDA批準(zhǔn)被允許用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療[7]。本文主要討論P(yáng)embrolizumab的作用機(jī)制以及近些年來(lái)在肺癌中的應(yīng)用及臨床研究進(jìn)展。

1 作用機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)對(duì)免疫系統(tǒng)起著重要的作用，它通過(guò)配體/受體相互作用來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和幅度，維持著自身的免疫反應(yīng)，從而避免免疫系統(tǒng)對(duì)正常組織造成破壞和損傷。

PD-1屬于IG超家族的一員[8]。最早被發(fā)現(xiàn)于小鼠T細(xì)胞上，是主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和胸腺細(xì)胞等細(xì)胞亞群上的抑制性受體[9]。Christian Blank等認(rèn)為PD-1可能調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育[10]。T細(xì)胞的活化是由各種因素導(dǎo)致的正向共刺激信號(hào)與抑制性信號(hào)相平衡的總和所介導(dǎo)的，而PD-1/PD-L1屬于抑制性通路的一種，產(chǎn)生抑制性信號(hào)[11]。所有活化的T細(xì)胞表面均有PD-1蛋白的顯著表達(dá)。PD-1在B7家族上有兩個(gè)與其相關(guān)的配體，分別是PD-L1和PD-L2[12]。PD-L1表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)和巨噬細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞上[13]。腫瘤微環(huán)境可提高腫瘤細(xì)胞上的PD-L1的表達(dá)。腫瘤細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞(APC)上的PD-L1通過(guò)與活化T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，形成了PD-1/PD-L1通路，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的耗竭和功能障礙[14]，影響CD8+T細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，使腫瘤細(xì)胞脫離免疫抑制。PD-1/PD-L1通路是主要的免疫逃避機(jī)制之一，Pembrolizumab作為一種人源IgG4單克隆抗體就是通過(guò)阻斷這一通路恢復(fù)T細(xì)胞的腫瘤殺傷活性，從而達(dá)到治療的目的。

2 Pembrolizumab的研究進(jìn)展

NSCLC是免疫治療的主要研究方向，在這一方向，開(kāi)展了較多關(guān)于Pembrolizumab的臨床實(shí)驗(yàn)，從目前的研究成果來(lái)看，Pembrolizumab的應(yīng)用使患者獲得明顯的臨床益處。

KEYNOTE-001是第一個(gè)對(duì)Pembrolizumab療效進(jìn)行研究的實(shí)驗(yàn)，其最近更新了接受Pembrolizumab治療的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的五年生存率，550名患者中有101名是未接受治療的，449名是以往接受過(guò)治療的。未接受治療和既往接受治療患者的中位OS分別為22.3個(gè)月(95%CI，17.1～32.3個(gè)月)和10.5個(gè)月(95%CI，8.6～13.2個(gè)月)。5年OS分別為23.2%和15.5%。其中PD-L1≥50%的初治患者和既往治療患者的5年OS分別為29.6%和25.0%。高于平均水平。有17%的患者發(fā)生了免疫相關(guān)的不良事件(TRAEs)，最多見(jiàn)的為甲狀腺功能減退(9%)[15]。J.C. Osorio的前瞻性探究發(fā)現(xiàn)大部分患者甲減出現(xiàn)之前會(huì)有一過(guò)性的甲亢，并且出現(xiàn)甲狀腺功能障礙患者的OS明顯高于未出現(xiàn)甲狀腺功 能 障 礙 的 患 者(HR，0.29；95%CI：0.09～0.94；P=0.04)[16]。Pembrolizumab在實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的抗腫瘤活性。M. Chatterjee團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立模型分析2mg/kgQ3W(n=55)、10mg/kgQ3W(n=238)、10mg/kgQ2W(n=156)等 不 同 劑 量 的Pembrolizumab應(yīng)用于晚期NSCLC患者的效果。分析證明三種劑量的Pembrolizumab的有效性和安全性相似。因此最佳使用劑量為2mg/kgQ3W[17]。

在KETNOTE-407實(shí)驗(yàn)中，將559名無(wú)EGFR突變或ALK轉(zhuǎn)位的鱗狀NSCLC患者平均分配，無(wú)論有無(wú)PD-1陽(yáng)性，分別給予pembrolizumab+卡鉑+紫杉醇或者白蛋白紫杉醇和安慰劑+卡鉑+紫杉醇或者白蛋白紫杉醇。研究結(jié)果顯示：pembrolizumab加化療組和安慰劑加化療組的中位OS之比為17.1個(gè) 月VS11.6個(gè) 月[HR，0.71(95%CI，0.58～0.88)]，12月、24月OS率比為分別為64.7%VS49.6%、37.5%VS30.6%，中位PFS比為8個(gè)月VS5.1個(gè)月[HR，0.57(95%CI：0.47～0.69)]，12月和24月的PFS率之比為35.8%VS17.7%和18.6%VS6.3%。不良反應(yīng)(AEs)率大致相同。兩組中最常見(jiàn)的AEs是脫發(fā)、貧血、中性粒細(xì)胞減少和惡心，致死性AEs在Pembrolizumab聯(lián)合化療組出現(xiàn)12例，在安慰劑聯(lián)合化療出現(xiàn)5例[18]。Julien Mazieres團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析患者治療前后健康相關(guān)生活質(zhì)量證明了pembrolizumab加化療能使鱗狀NSCLC患者生存獲益[19]。Yaxiong Zhang團(tuán)隊(duì)通過(guò)間接比較Keynote-407和IMpower131實(shí) 驗(yàn) 患 者 的OS、PFS、ORR和AE證 明 了pembrolizumab聯(lián)合化療對(duì)比atezolizumab聯(lián)合化療在鱗狀NSCLC尤其是PD-L1表達(dá)低或者陰性的鱗狀NSCLC中更具優(yōu)勢(shì)[20]。

KEYNOTE-189實(shí)驗(yàn)篩選了616名非鱗狀NSCLC患者。這些患者都無(wú)EGFR突變和ALK轉(zhuǎn)位，被按照2:1的比例隨機(jī)分配，分別給予Pembrolizumab+培美曲塞-鉑和安慰劑+培美曲塞-鉑，之后對(duì)這些患者治療的效果和安全性進(jìn)行了比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示pembrolizumab聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組的死亡率之比為52.0%VS69.9%，中位OS比為22.0個(gè)月VS10.7月[HR，0.56(95%CI，0.45～0.70)]，24月OS率 之 比為45.5%VS29.9%，中位PFS比為9.0個(gè)月VS4.9個(gè)月[HR，0.48；95%CI，0.40～0.58]，24月PFS率之比為20.5%VS1.5%。兩組患者的AEs發(fā)生率之比為99.8%VS99.0%。其中3～5級(jí)AEs發(fā)生率之比為71.9%VS66.8%[21]。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了pembrolizumab+化療在轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中的一線地位[22]。同時(shí)一項(xiàng)薈萃分析也顯示培美曲塞+鉑聯(lián)合Pembrolizumab與其他干預(yù)方案相比具有更好的生存率[23]。

KEYNOTE-042實(shí)驗(yàn)對(duì)1274名以往未治療過(guò)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者進(jìn)行臨床研究。這些患者都不存在敏感性EGFR突變和ALK易位并且PD-L1≥1%，患者被平均分為兩組，分別接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量的Pembrolizumab和卡鉑+紫杉醇或卡鉑+培美曲塞。結(jié)果顯示Pembrolizumab組對(duì)比化療組，在TPS≥50%時(shí)的中位OS為20個(gè)月vs12.2個(gè)月。TPS≥20%時(shí)的中位OS為17.7個(gè)月vs13個(gè)月。TPS≥1%時(shí)的中位OS為16.7個(gè)月vs12.1個(gè)月，患者24個(gè)月的OS率對(duì)比在TPS ≥50%時(shí)為45%和30%，TPS≥ 20%時(shí)為41%和30%，TPS≥1%時(shí)為39%和28%。與治療有關(guān)的AEs發(fā)生率之比為63%VS90%，3-5級(jí)AEs發(fā)生率之比為18%VS41%。Pembrolizumab組中的最多見(jiàn)AEs為甲狀腺功能減退(11%)。此外該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤PD-L1表達(dá)較高與培布羅利珠單抗療效較高之間似乎存在關(guān)系[24]。一項(xiàng)探索性分析表明Pembrolizumab為PD-L1 TPS≥50%的患者中提供了更長(zhǎng)的生存周期[25]。

KEYNOTE024實(shí)驗(yàn)篩選了305名患者，都是PD-L1TPS≥50%且無(wú)EGFR突變或ALK易位的轉(zhuǎn)移性NSCLC (IV期)肺癌患者，他們被隨機(jī)分為兩組。分別給予pembrolizumab和鉑基化療[26]。其結(jié)果顯示：在PD-L1≥50%的情況下，Pembrolizumab對(duì)比化療，Pembrolizumab的中位OS比化療組延長(zhǎng)了約16月(P=0.002)，12月OS率分別為70.3% (95%CI，62.3%～76.9%) VS 54.8% (95%CI，46.4%～62.4%)，24月OS率 分 別 為51.5% (95%CI，43.0%～59.3%) VS 34.5% (95%CI，26.7%～42.4%)。與治療相關(guān)的AEs發(fā)生率之比為76.6%VS90.0%。3-5級(jí)AEs發(fā)生率之比為31.2% VS 53.3%，出現(xiàn)了5例與治療相關(guān)的致死性AEs，pembrolizumab占2例；化療占3例，與治療相關(guān)的AEs最常見(jiàn)的是Pembrolizumab組的腹瀉(16.2%)和疲乏(14.3%)，以及化療組的貧血(44.0%)和惡心(43.3%)。一個(gè)獨(dú)立研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議盡早停止試驗(yàn)，允許在隨機(jī)分配化療的患者中使用pembrolizumab[27]。Julie R Brahmer等通過(guò)分析KEYNOTE024實(shí)驗(yàn)患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[28]以及Miyako Satouchi等通過(guò)對(duì)KEYNOTE024實(shí)驗(yàn)中的日本患者單獨(dú)進(jìn)行分析也得出類似結(jié)果[29]。都證明了pembrolizumab對(duì)比化療更有優(yōu)勢(shì)。KEYNOTE024是第一個(gè)研究PD-1抑制劑和含鉑化療等單一療法對(duì)比是否能改善晚期NSCLC患者OS的實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果改變了以往對(duì)該疾病診療的認(rèn)知，并影響了這種疾病的治療模式，動(dòng)搖了化療在晚期NSCLC中的地位。

在上述五個(gè)實(shí)驗(yàn)中我們能了解到無(wú)論是單用Pembrolizumab還是Pembrolizumab聯(lián)合化療都有利于延長(zhǎng)患者生存期，同時(shí)一項(xiàng)薈萃分析顯示在PD-L1≥50%的患者中，Pembrolizumab聯(lián)合化療比單用Pembrolizumab更具有優(yōu)勢(shì)[30]。

小細(xì)胞肺癌：SCLC的治療在很長(zhǎng)時(shí)間都未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，其大部分都處于廣泛期，五年生存率僅為7%，預(yù)后極差。嚴(yán)重的吸煙史近乎出現(xiàn)在所有SCLC患者上，依托泊苷聯(lián)合鉑類是廣泛性期SCLC的首選治療方案，但平均OS僅為10個(gè)月余，預(yù)后很差[31]。免疫治療的出現(xiàn)，為SCLC的治療提供了新的思路，免疫藥物目前主要用于治療以前治療過(guò)的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性SCLC患者。KEYNOTE-028是在24名化療失敗且PD-L1陽(yáng)性患者上進(jìn)行的Ib期研究，這些患者使用Pembrolizumab后的ORR為33.3%(95% CI，16% ～ 55%)，1名患者完全緩解(CR)，7名患者部分緩解(PR)，約半數(shù)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位DOR為19.2個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為66%和37.7%，MPFS為1.9個(gè)月(95% CI，1.7 ～ 5.9個(gè)月)，與治療相關(guān)的AEs發(fā)生率為66.7%；最常見(jiàn)的事件是關(guān)節(jié)痛、虛弱和皮疹(各4例)以及腹瀉和疲勞(各3例)。有2名患者發(fā)生了與治療相關(guān)的3～5級(jí)AEs[32]。該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)僅僅只是探究了Pembrolizumab在PD-L1陽(yáng)性SCLC患者中的治療效果，而KEYNOTE-158實(shí)驗(yàn)則對(duì)PD-L1陽(yáng)性或陰性的SCLC患者都進(jìn)行了探究，并對(duì)兩類患者的療效進(jìn)行了比較。

KEYNOTE-158是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放的II期實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果顯示在107名以往治療失敗或發(fā)生轉(zhuǎn)移且無(wú)論P(yáng)D-L1陽(yáng)性或陰性的SCLC患者使用Pembrolizumab的總ORR為18.7%(95% CI，11.8%～27.4%)，在PD-1陽(yáng)性患者中ORR為35.7%(95%CI，21.6%～52.0%)，在PD-1陰性患者 中ORR為6.0%(95% CI，1.3%～16.5%)，mPFS 為2.0個(gè) 月(95% CI，1.9～2.1個(gè)月)，在PD-1陽(yáng)性患者中為2.1月(95% CI，2.0～9.9個(gè)月)，在PD-1陰性患者中為1.9月(95% CI，1.6～2.0個(gè)月)，mOS為9.1月(95% CI，5.7～14.6個(gè)月)，在PD-1陽(yáng)性患者中OS為14.6個(gè)月(5.6～不能評(píng)估)，在PD-1陰性患者中OS為7.7個(gè)月(95% CI，3.9～10.4個(gè)月)，與治療相關(guān)的AEs率為59%(63例患者)，有4例因此停藥，1例死亡(肺炎)，從此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可看出PD-1陽(yáng)性患者的ORR和中位OS顯著高于PD-1陰性患者，但中位PFS差別不大[33]。Shirish M. Gadgeel 等在45名化療后有反應(yīng)或者穩(wěn)定的小細(xì)胞肺癌患者運(yùn)用Pembrolizumab的實(shí)驗(yàn)中也得出相似的結(jié)論，并且推測(cè)可能Pembrolizumab可能只對(duì)少數(shù)的這類患者產(chǎn)生臨床益處[34]?？傊甈embrolizumab在SCLC的三線治療中展現(xiàn)出了良好的療效及安全性。Pembrolizumab也被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用在兩種化療方案失敗后的SCLC患者上[35]。目前已有實(shí)驗(yàn)開(kāi)始探究Pembrolizumab聯(lián)合化療在ED-SCLC的患者的療效，Yu-Jung Kim團(tuán)隊(duì)評(píng)估了培溴利珠單抗和紫杉醇聯(lián)合治療對(duì)依托泊苷/鉑類化療無(wú)效的26名難治性ED-SCLC患者的療效。結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇治療難治性ED-SCLC的有效率為23.1%，其中CR 1例，PR 5例。中位PFS和OS分別為5.0個(gè)月和9.1個(gè)月。26例患者均有不同程度的AEs，其中≥3級(jí)AEs發(fā)生率為12例。但這種AEs是可控的。Pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇對(duì)一線治療無(wú)效的ED-SCLC患者顯示出良好的效果，延長(zhǎng)了患者的生存期并且具有可控的安全性[36]。

3 結(jié)論和展望

Pembrolizumab作為PD-1抑制劑的標(biāo)志性藥物之一，其對(duì)肺癌的治療產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。在KEYNOTE-407和 KEYNOTE-189實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合用藥對(duì)比化療可顯著改善患者OS和PFS。在KEYNOTE-042和KEYNOTE-024試驗(yàn)中單用 Pembrolizumab對(duì)比化療擁有更好的療效和安全性，在KEYNOTE -028和KEYNOTE-158試驗(yàn)中Pembrolizumab能夠延長(zhǎng)兩次及以上化療失敗SCLC患者生存期。總之Pembrolizumab可使晚期(III期和IV期)肺癌患者生存獲益。但免疫治療目前仍存在諸多問(wèn)題：(1)免疫治療雖然擁有較高的療效及耐受性，但其受益人群范圍太狹窄，如何增加免疫治療的受益人群是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。(2)免疫抑制劑在何時(shí)使用才能發(fā)揮最大療效是一個(gè)難題。(3)在長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑的癌癥患者中，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)了部分的適應(yīng)性，如何解決腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性，使肺癌患者獲得更長(zhǎng)的生存期和更好的生活質(zhì)量是一個(gè)巨大的難題，相信隨著研究的深入這些目前困擾著我們的難題會(huì)被一一解決，即使如此，免疫治療仍是目前肺癌患者的最優(yōu)治療之一。