王永存 陳華林 賴振南 羅怡平 李姝君 胡文鏵 楊志雄

流行病學(xué)報(bào)道顯示[1]，小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者人數(shù)約占原發(fā)肺癌總數(shù)10%～15%，且超過50%首次診斷即進(jìn)入廣泛期(ES-SCLC)；ES-SCLC患者臨床預(yù)后較差，中位總生存時(shí)間不足12個(gè)月，隨訪5年總生存率僅為3%～5%[2]?；熌壳叭匀皇荅S-SCLC一線治療主要手段，而近年來多項(xiàng)臨床研究顯示[3-4]，胸部放療輔助應(yīng)用有助于延長患者總生存時(shí)間；但對于ES-SCLC患者胸部放療劑量選擇及對預(yù)后影響尚無明確定論。本文回顧性分析我院2010年1月-2015年12月收治誘導(dǎo)化療后未進(jìn)展ES-SCLC患者共108例臨床資料，旨在探討胸部放療劑量對誘導(dǎo)化療后未進(jìn)展ES-SCLC患者臨床預(yù)后的影響，為后續(xù)治療方案制定提供更多參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析我院2010年1月-2015年12月收治誘導(dǎo)化療后未進(jìn)展ES-SCLC患者共108例臨床資料，其中18例單純接受化療，90例則加用胸部放療；其中加用胸部放療患者依據(jù)放療劑量分布折算為等效生物劑量，分為4組：放療A組11例(31.1～40.2Gy)、放療B組19例(46.0～47.0Gy)、放療C組22例(49.5～53.7Gy)及放療D組38例(55.4～60.9Gy)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診ES-SCLC[5]；②均行誘導(dǎo)化療且未進(jìn)展；③年齡≥18歲；④方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①放化療禁忌癥；②誘導(dǎo)化療失??；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④失訪；⑤臨床資料不全。

二、治療方案

全部患者均行EP或EC方案一線誘導(dǎo)化療，均完成4～6周期化療；放療方式采用3DRT/IMRT，放療靶區(qū)中GTV包括影像學(xué)下顯示化療后殘余病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，CTV為GTV外擴(kuò)5mm，包括化療前轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在整個(gè)淋巴引流區(qū)；PTV為CTV外擴(kuò)5～8mm；其中行大分割放療21例，放療劑量為30～48Gy，共10～16次，等效生物劑量為34.7～52.3Gy；69例行常規(guī)放療，放療劑量為35～66Gy，每次1.8～2.1Gy，共26～33次，等效生物劑量為31.5～60.9Gy。

三、胸部放療劑量

等效生物劑量計(jì)算公式為nd[1+d/(α/β)]-(0.693t)/(αTpot)；其中d、n、α/β、t及Tpot分別為每次分割劑量，放療次數(shù)；放射敏感性比值(10)，放療天數(shù)，潛在倍增天數(shù)(5.6d)，α=0.3/Gy[6]。

四、隨訪終點(diǎn)事件

①總生存時(shí)間指確診至死亡或末次隨訪事件；②無進(jìn)展生存事件指確診至腫瘤進(jìn)展復(fù)發(fā)或末次隨訪時(shí)間[6]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)；單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，以%表示；多因素分析采用Cox回歸模型分析；生存分析采用Kaplan- Meier法，組間比較Log-Rank檢驗(yàn)；P<0.05判定為差異具有顯著性。

結(jié) 果

一、入選患者生存情況分析

入選患者中位總生存時(shí)間為13.4(95%CI：11.7～15.1)個(gè)月，隨訪1年和2年生存率為54．89%，23.72%；中位無進(jìn)展生存時(shí)間為8.9(95%CI：7.7～10.3)個(gè)月，隨訪1年和2年無進(jìn)展生存率分別為35.89%，15.67%；化療組中位總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間分別為8.3個(gè)月，6.3個(gè)月，而放療組患者中位總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間分別為14.9個(gè)月、10.3個(gè)月；放療組患者中位總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間顯著長于化療組(χ2=6.27,7.18，P=0.02,0.02)。

二、不同組中位總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間比較

五組中位總生存時(shí)間和中位無進(jìn)展生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03,0.02)；放療A組與化療組和放療B組總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間比較差異無顯著性(P>0.05)；放療B組中位總生存時(shí)間顯著長于化療組(P<0.05)；但兩組中位無進(jìn)展生存時(shí)間比較差異無顯著性(P>0.05)；放療C組和放療D組總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間比較差異無顯著性(P>0.05)；但放療C組和放療D組總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間均顯著長于放療A組、放療B組、化療組(P<0.05)(見表1)。五組指化療組、放療A、B、C及D組。

表1 不同組中位總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間比較

三、臨床預(yù)后影響因素Cox回歸模型分析

單因素分析結(jié)果顯示，同步放化療、肝或骨轉(zhuǎn)移、病灶轉(zhuǎn)移數(shù)量及放療劑量是患者總生存時(shí)間預(yù)后影響因素(P<0.05)；同時(shí)病灶轉(zhuǎn)移數(shù)目和放療劑量是患者無進(jìn)展生存時(shí)間預(yù)后影響因素(P<0.05)。Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，同步放化療、病灶轉(zhuǎn)移數(shù)量及放療劑量是患者總生存時(shí)間預(yù)后獨(dú)立影響因素(P<0.05)；病灶轉(zhuǎn)移數(shù)量和放療劑量是患者無進(jìn)展時(shí)間獨(dú)立影響因素(P<0.05)(見表2，3)。

表2 胸部放療患者總生存時(shí)間影響因素多因素分析

表3 胸部放療患者無進(jìn)展生存時(shí)間影響因素多因素分析

四、低劑量和高劑量放療傾向性評分匹配分析

傾向性評分匹配因素包括年齡、吸煙、KPS評分、體重減輕，轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、轉(zhuǎn)移器官個(gè) 數(shù)、腦轉(zhuǎn)移、肝骨轉(zhuǎn)移、同步放化療、放療時(shí)機(jī)、分割方式及腦預(yù)防；傾向性評分匹配分析結(jié)果顯示，低劑量和高劑量放療中位總生存時(shí)間分別為10.9(95%CI：10.2～12.0)個(gè)月，17.3(13.0～22.4)個(gè)月；中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為7.6(95%CI：6.6～8.9)個(gè)月，11.0(95%CI：7.7～14.2)個(gè)月；高劑量放療患者中位總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間均顯著長于低劑量放療患者(P<0.05)(見表4)。

表4 低劑量和高劑量放療傾向性評分匹配分析

討 論

ES-SCLC患者臨床預(yù)后往往不佳，經(jīng)規(guī)范有效化療后中位總生存時(shí)間亦僅為8～10個(gè)月，而中位無進(jìn)展生存時(shí)間不足6個(gè)月[7]。本次研究結(jié)果中，入選患者中位總生存時(shí)間為13.4(95%CI：11.7～15.1)個(gè)月，化療組和放療組中位總生存時(shí)間分別為8.3個(gè)月，14.9個(gè)月，與以往學(xué)者報(bào)道結(jié)果相符。早在上世紀(jì)80年代EP方案即開始作為ES-SCLC患者一線治療方案，近30年盡管醫(yī)學(xué)界進(jìn)行廣泛探索，但患者隨訪2年總生存率僅提高3%左右[8]。

早期采用胸部放療輔助治療ES-SCL并未顯現(xiàn)出明顯生存獲益優(yōu)勢；一項(xiàng)東歐多中心研究顯示[9]，一線化療后達(dá)到完全或部分緩解患者行胸部放療和單純化療治療后總生存時(shí)間并未見明顯差別，其中中位總生存時(shí)間分別為16.0個(gè)月，11.5個(gè)月；而西歐一項(xiàng)納入約500例患者大樣本研究證實(shí)[10]，盡管采用低劑量放療(等效劑量為34.0Gy)患者隨訪1年總生存率較單純化療組未見顯著提高，但隨訪2年總生存率提高可達(dá)10%，而無進(jìn)展生存率更提高達(dá)17%。RTOG 0937研究采用高劑量放療(等效劑量為51.0Gy)并聯(lián)合腦部預(yù)防性照射，在降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)方面顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，但總生存時(shí)間延長并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。另有胸部放療相關(guān)研究顯示[12]，提高放療劑量可能增加ES-SCLC患者生存獲益，其中采用根治性劑量放療(等效劑量為50.0～61.0Gy)較姑息性放療(等效劑量為31.0Gy)中位總生存時(shí)間顯著提高；而另有報(bào)道結(jié)果表明[13]，胸部放療等效劑量為44.0Gy患者及56.0Gy患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間更長，但總生存時(shí)間并無明顯差異。

目前醫(yī)學(xué)界對于ES-SCLC患者胸部放療劑量并無明確標(biāo)準(zhǔn)；本次研究中根據(jù)等效劑量分布將90例患者分為4組，結(jié)果顯示放療A組(31.1～40.2Gy)和放療B組(46.0～47.0Gy)和放療C組(49.5～53.7Gy)及放療D組(55.4～60.9Gy)總體生存獲益比較差異無顯著性(P>0.05)，HR值兩者差別亦較小。為進(jìn)一步排除混雜因素影響，研究采用傾向性評分匹配分析將行胸部放療患者合并為低劑量組(A組+B組)和高劑量組(C組+D組)，結(jié)果顯示高劑量放療患者中位總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間均顯著長于低劑量放療患者(P<0.05)，證實(shí)提高胸部放療劑量可在一定程度上改善臨床生存獲益；但放療C組和放療D組總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間比較差異無顯著性(P>0.05)，則提示放療劑量超過55.4Gy后往往無法進(jìn)一步提高生存獲益。

本次研究單因素和多因素分析結(jié)果顯示，同步放化療、病灶轉(zhuǎn)移數(shù)量及放療劑量是患者總生存時(shí)間預(yù)后獨(dú)立影響因素(P<0.05)；病灶轉(zhuǎn)移數(shù)量和放療劑量是患者無進(jìn)展時(shí)間獨(dú)立影響因素(P<0.05)；其中病灶轉(zhuǎn)移數(shù)目多，提示患者病變累及更為廣泛，行胸部放療輔助治療亦難以有效延長生存時(shí)間[14]。本次研究對于結(jié)果分層分析顯示，病灶轉(zhuǎn)移數(shù)量>2個(gè)者，胸部放療總生存時(shí)間與單純化療相比未見明顯差異，與歐洲學(xué)者報(bào)道結(jié)果相符[15]。但筆者注意到本次研究中該類人群中行單純化療僅為8例，故這一結(jié)論仍有待確證；而肝或骨轉(zhuǎn)移和劑量分割模式均未對患者生存獲益產(chǎn)生影響，則與既往報(bào)道結(jié)果不一致[16]，而因研究納入樣本量相對較少、單中心及回顧性分析等制約，以上結(jié)果仍需更為深入研究確證。

綜上所述，誘導(dǎo)化療后未進(jìn)展ES-SCLC患者加用胸部放療有助于改善臨床預(yù)后，同時(shí)給予49.5～53.7Gy放療劑量在延長生存時(shí)間方面更具優(yōu)勢，在此基礎(chǔ)上增加或減少放療劑量均未明顯增加生存獲益。