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        BMI、NLR、PLR以及網(wǎng)織紅細(xì)胞系列指標(biāo)與肥胖合并OSAHS患者病情的相關(guān)性分析

        2021-01-06 05:56:16張穎劉九玉馬長(zhǎng)秀項(xiàng)瑩檀竹霞趙卉
        臨床肺科雜志 2021年1期
        關(guān)鍵詞:網(wǎng)織低氧紅細(xì)胞

        張穎 劉九玉 馬長(zhǎng)秀 項(xiàng)瑩 檀竹霞 趙卉

        阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obestructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間嗜睡為主要臨床表現(xiàn)的睡眠呼吸疾病,近年來(lái)全球的OSAHS患病率逐年增高,隨著病情的進(jìn)展,還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體其他器官的損傷。流行病學(xué)及相關(guān)研究已證實(shí),OSAHS與心腦血管疾病如高血壓、冠心病等密切相關(guān)。此外OSAHS患者中肥胖者比例高達(dá)50%~70%[1],若不及時(shí)治療,會(huì)顯著增加高血壓、糖尿病、甚至猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所以針對(duì)嚴(yán)重肥胖合并OSAHS 患者,采取積極減重措施以減低OSAHS風(fēng)險(xiǎn)很有必要。最新研究[2]認(rèn)為,減重代謝手術(shù)能夠顯著改善肥胖型OSAHS患者癥狀,但由于肥胖患者中OSAHS發(fā)病率高而診斷率低,圍手術(shù)期各種呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥都對(duì)減重手術(shù)的安全性帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。因此,如何及時(shí)評(píng)估減重代謝手術(shù)患者術(shù)前OSAHS嚴(yán)重程度以及術(shù)后病情的改善情況以指導(dǎo)術(shù)后進(jìn)一步治療,成為臨床研究者關(guān)注的問(wèn)題。目前國(guó)際公認(rèn)該疾病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG),但其診斷過(guò)程困難復(fù)雜,難以普及。因此尋找客觀敏感的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)診斷OSAHS 已經(jīng)成為目前的熱點(diǎn)。

        研究發(fā)現(xiàn)OSAHS與肥胖交互作用共同導(dǎo)致全身性異常炎癥反應(yīng),間歇性低氧(IH)是OSAHS 患者病理生理的主要特征,反復(fù)低氧及高碳酸血癥誘發(fā)炎癥反應(yīng),同時(shí)缺氧可導(dǎo)致細(xì)胞壞死與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎脂肪細(xì)胞因子的產(chǎn)生,因此OSAHS與肥胖共同促進(jìn)炎癥的發(fā)生[3]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)是近來(lái)發(fā)現(xiàn)反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的新指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn),網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值(RET)在間歇性低氧暴露數(shù)天后顯著增加[4]。這些指標(biāo)從理論上可反應(yīng)OSAHS的嚴(yán)重程度。因此,我們旨在探索外周血相關(guān)指標(biāo)變化與OSAHS病情程度的相關(guān)性,以期利用這些簡(jiǎn)單易得的指標(biāo)對(duì)行減重手術(shù)患者進(jìn)行術(shù)前OSAHS的篩查,從而指導(dǎo)術(shù)前使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)等治療以降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),繼而通過(guò)手術(shù)前后相關(guān)數(shù)據(jù)的改變程度以判斷病情是否改善,為診斷及治療帶來(lái)更大獲益。

        資料與方法

        一、研究對(duì)象

        收集2019年1月至2020年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院減重代謝中心住院期間擬行減重代謝手術(shù)(LSG)的70例肥胖患者術(shù)前相關(guān)資料。本研究方案經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有參試患者檢測(cè)均獲得過(guò)患者或家屬的知情同意。

        1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)WHO制定標(biāo)準(zhǔn)BMI≥ 32.5 Kg/ m2;或27.5 Kg/m2≤ BMI< 32.5 Kg/m2,經(jīng)改變生活方式和內(nèi)科治療難以控制,且至少符合2項(xiàng)代謝綜合征或糖尿??;(2)具備正常交流能力,能積極配合完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG),并根據(jù)《2012年AASM睡眠及相關(guān)事件評(píng)分手冊(cè)》[5]進(jìn)行判讀:當(dāng)滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)時(shí),定義呼吸暫停(熱傳感器峰值較基線下降≥90%;事件持續(xù)時(shí)間至少持續(xù)10秒;至少90%的事件持續(xù)時(shí)間符合呼吸暫停幅度降低標(biāo)準(zhǔn));當(dāng)滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)時(shí),定義低通氣(熱傳感器峰值較基線下降≥30%;氧飽和度較基線降低≥3%;事件持續(xù)時(shí)間至少持續(xù)10秒)。呼吸暫停-呼吸紊亂指數(shù)( AHI=每小時(shí)睡眠內(nèi)呼吸暫停+低通氣的次數(shù)) ≥5/h可診斷為OSAHS;(3)具有完整的臨床資料。

        2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)BMI<27.5 Kg/m2,且無(wú)合并癥及代謝綜合征組分;(2)患有任何已知的循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、慢性肝腎疾病者;(3)患有任何已知的惡性腫瘤;(4)近半年接受抗凝或全身皮質(zhì)類固醇治療;(5)有癲癇等精神疾病者;(6)患有甲狀腺功能減退癥或肢端肥大癥等疾病而繼發(fā)性肥胖者,曾接受或正接受藥物治療的肥胖患者。

        二、研究方法

        1 一般資料采集 包括性別、年齡、體重、身高、有無(wú)合并高血壓、糖尿病,并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m)2(BMI=kg/m2)。

        2 PSG 所有研究對(duì)象均于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸睡眠中心進(jìn)行PSG檢查,保證患者在安靜、舒適的狀態(tài)下,采用安波瀾S4500多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀,進(jìn)行夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)(持續(xù)時(shí)間≥7 h),國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方法同步記錄腦電圖(EEG)、雙眼眼電圖(EOG)、頦舌肌肌電圖(EMG)、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、口鼻氣流、鼾聲、心率和末梢血氧飽和度等,次日分析各項(xiàng)PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo),由兩位呼吸內(nèi)科??漆t(yī)師共同得出PSG監(jiān)測(cè)報(bào)告。通過(guò)AHI將研究對(duì)象分為四組:非OSAHS組(AHI<5/h),OSAHS輕度組(5≤ AHI<15/h),OSAHS中度組(15≤ AHI<30/h),OSAHS重度組(AHI≥30/h)。

        3 血液指標(biāo)檢測(cè) 使用含乙二胺四乙酸(EDTA-K2)的真空采血管,向患者告知實(shí)驗(yàn)?zāi)康?,得同意后于行多?dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)次日晨起后早6:00-7:00靜息狀態(tài)下抽取患者外周靜脈血2 mL。采用日本Sysmex K-4500全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行血液分析,主要指標(biāo)包括NLR、PLR、RET、IRF、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值和血小板計(jì)數(shù)。本研究中血液樣本的檢測(cè)由安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

        三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        結(jié) 果

        一、一般情況

        本研究共納入70例患者,其中男性24例(34.3%),女性46例(65.7%),平均年齡30.7±9.1歲。非OSAHS組及輕中度組女性比例明顯高于男性,而重度組男性比例高于女性。各組年齡、高血壓、糖尿病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        二、臨床資料比較

        中重度OSAHS組患者BMI明顯高于輕度及非OSAHS組(P<0.05),重度OSAHS組睡眠相關(guān)參數(shù)平均指脈氧飽和度(MSpO2)、最低指脈氧飽和度(LSpO2)均顯著低于輕度及非OSAHS組(P<0.01),而OSAHS組血液學(xué)指標(biāo)NLR、RET、IRF重度組均高于非OSAHS組,(P<0.05),但PLR組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1及圖1)。

        圖1 各組臨床資料分布特征

        三、肥胖合并OSAHS患者影響因素分析

        對(duì)肥胖患者合并OSAHS發(fā)生的可能影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,通過(guò)單因素Logistic 分析發(fā)現(xiàn)BMI、NLR、RET、IRF、MSpO2、LSpO2這部分指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);將以上指標(biāo)以及臨床可能有意義的性別、PLR共同納入多因素 Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示,重度肥胖患者發(fā)生OSAHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括BMI、IRF(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

        表2 多因素Logistic回歸分析肥胖患者OSAHS發(fā)生的危險(xiǎn)因素

        四、ROC分析

        通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立影響因素為BMI以及IRF,建立ROC曲線,結(jié)果顯示用BMI作為診斷指標(biāo)時(shí)曲線下面積(AUC)為0.792,最佳截?cái)嘀禐?8.37,在此截?cái)嘀迪?,靈敏度為73.3%、特異度為80.0%;用IRF作為診斷指標(biāo)時(shí)AUC為0.810,最佳截?cái)嘀禐?.50,在此截?cái)嘀迪?,靈敏度達(dá)80.0%、特異度為80.0%;而兩指標(biāo)聯(lián)合診斷AUC為0.897,且在最佳截?cái)嘀迪蚂`敏度及特異度分別為71.7%和100.0%,約登指數(shù)(0.717)明顯升高,表明聯(lián)合指標(biāo)診斷價(jià)值較單一指標(biāo)更高(見(jiàn)表3及圖2)。

        圖2 BMI、IRF預(yù)測(cè)OSAHS的ROC曲線

        表3 各指標(biāo)對(duì)肥胖患者OSAHS診斷的效果評(píng)價(jià)

        五、相關(guān)性分析

        對(duì)研究變量與AHI等睡眠參數(shù)之間行Spearman相關(guān)分析,結(jié)果顯示BMI、IRF、RET、NLR與AHI均呈正相關(guān)(P<0.05),而B(niǎo)MI、NLR與MSpO2、LSpO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),IRF和RET與MSpO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

        表4 研究變量與睡眠參數(shù)的相關(guān)性分析

        討 論

        OSAHS是一種常見(jiàn)的睡眠障礙疾病,其特征是上呼吸道部分或完全阻塞的反復(fù)發(fā)作,呼吸氣流停止或顯著減少,造成間歇性低氧血癥,引發(fā)入睡困難、白天嗜睡及夜間打鼾等癥狀,長(zhǎng)期可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降[6]。而肥胖是OSAHS的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,本次研究數(shù)據(jù)顯示,中重度OSAHS患者組平均BMI顯著高于非OSAHS組,同時(shí)發(fā)現(xiàn)BMI可作為OSAHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且隨著B(niǎo)MI的升高,AHI指數(shù)也明顯增大。肥胖會(huì)使上氣道周圍組織發(fā)生脂肪沉積,由于管腔縮小和上氣道塌陷,導(dǎo)致睡眠呼吸暫?;蛘咄獠蛔?;同時(shí)夜間頻繁憋醒,正常睡眠結(jié)構(gòu)被干擾,也會(huì)引起脂肪代謝障礙,因此,肥胖與OSAHS互為因果。

        OSAHS的發(fā)病與多種機(jī)制有關(guān),包括交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍、間歇性缺氧加重氧(IHR)誘發(fā)的過(guò)度氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、代謝紊亂和炎癥反應(yīng)的選擇性激活[7]。間歇性低氧(IH)會(huì)可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的產(chǎn)生和核因子-腫瘤壞死因子B通路的激活,從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)[8]。另一方面,McCracken等提出肥胖也是一種慢性低度炎癥狀態(tài)[3],Boutens[9]等人研究表明,肥胖與脂肪細(xì)胞增大及細(xì)胞缺氧有關(guān),后者同樣可激活脂肪組織巨噬細(xì)胞中的HIF-1,進(jìn)而促進(jìn)糖酵解的發(fā)生和促炎M1基因的轉(zhuǎn)錄從而引發(fā)炎癥??紤]到缺氧及炎癥和肥胖以及OSAHS之間強(qiáng)烈關(guān)聯(lián),在肥胖患者中識(shí)別和評(píng)估相關(guān)生物標(biāo)志物可能有助于預(yù)測(cè)或診斷OSAHS。

        中性粒細(xì)胞在感染性炎癥中參與病原體的清除,在無(wú)菌性炎癥中發(fā)揮重要的組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)作用,而淋巴細(xì)胞參與免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期反應(yīng)[10]。一般來(lái)說(shuō),在炎癥反應(yīng)過(guò)程中,外周血中的中性粒細(xì)胞水平升高,淋巴細(xì)胞水平下降。NLR則結(jié)合了兩種不同的免疫途徑,是炎癥的綜合指標(biāo),最近已被應(yīng)用于評(píng)價(jià)心血管、惡性腫瘤和炎癥性疾病的預(yù)后[11]。Uygur等[12]研究顯示OSAHS的嚴(yán)重程度與NLR值有明確的相關(guān)性,OSAHS患者的NLR值明顯高于非OSAHS組,且隨著AHI的增加,NLR也增加。本次結(jié)果與以上研究基本一致,同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)NLR與MSpO2、LSpO2呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)性,這表明NLR可能與機(jī)體缺氧程度密切相關(guān),對(duì)OSAHS患者病情的嚴(yán)重程度具有一定的評(píng)估意義。

        另一方面,我們的數(shù)據(jù)顯示網(wǎng)織紅細(xì)胞系列指標(biāo)與肥胖患者合并OSAHS密切相關(guān),目前國(guó)內(nèi)外鮮有對(duì)于此方面的研究。網(wǎng)織紅細(xì)胞是介于晚幼紅細(xì)胞與成熟紅細(xì)胞之間的過(guò)渡細(xì)胞,是反映骨髓造血功能的指標(biāo)。IRF指未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞占總網(wǎng)織紅細(xì)胞的百分比,未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞的RNA含量與常規(guī)網(wǎng)織紅細(xì)胞不同,較網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)更早反映骨髓細(xì)胞生成狀態(tài)。在健康人的動(dòng)態(tài)平衡條件下,外周血循環(huán)網(wǎng)織紅細(xì)胞的數(shù)量保持相對(duì)穩(wěn)定,然而,在缺氧和溶血等應(yīng)激狀態(tài)下,骨髓通過(guò)嚴(yán)格調(diào)控機(jī)制增加紅細(xì)胞生成率,導(dǎo)致外周循環(huán)中網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加[13]。本次研究中發(fā)現(xiàn)重度OSAHS組RET及IRF顯著高于非OSAHS組,與AHI呈正相關(guān),與MSaO2呈負(fù)相關(guān)。IH是OSAHS的基本生理特征,患者血細(xì)胞的改變可能是由于低氧環(huán)境下產(chǎn)生的HIF可使促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生增加,以提高基礎(chǔ)紅細(xì)胞生成率,同時(shí)低氧可使轉(zhuǎn)錄輔助因子退變樣蛋白4b(VGLL4b)等氧敏感基因表達(dá)增加,血紅蛋白在紅系分化末期產(chǎn)生,而VGLL4b可介導(dǎo)HIF-1α誘導(dǎo)血紅素生物合成,獲得血紅素等血紅蛋白合成原料,從而啟動(dòng)紅系細(xì)胞向網(wǎng)織紅細(xì)胞的終末分化[14]。在外周血中網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的同時(shí),可能還會(huì)誘導(dǎo)(誰(shuí)誘導(dǎo))未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞的增加來(lái)適當(dāng)平衡機(jī)體紅細(xì)胞生成速率,從而出現(xiàn)RET與IRF同步升高的現(xiàn)象[15]。我們發(fā)現(xiàn)IRF可作為OSAHS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),對(duì)嚴(yán)重肥胖患者是否合并OSAHS具有良好的診斷價(jià)值。

        本研究存在一些不足之處。本研究屬于回顧性研究,缺乏其他已建立的如EPO和CRP等缺氧及炎癥相關(guān)標(biāo)志物作為比較參考。本研究的樣本量較小,非OSAHS組人數(shù)偏低,重度組OSAHS較多,這可能與就診人群均為病態(tài)肥胖患者導(dǎo)致合并代謝性疾病可能性較大有關(guān),今后需要更多受試者且結(jié)合減重代謝手術(shù)術(shù)后指標(biāo)變化來(lái)進(jìn)一步研究。

        綜上所述,BMI、NLR、RET以及IRF與肥胖合并OSAHS患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。相比于PSG的復(fù)雜昂貴和ESS等睡眠量表的強(qiáng)主觀

        性,血液學(xué)指標(biāo)簡(jiǎn)單易得,且能夠真實(shí)客觀地反映機(jī)體缺氧程度及炎癥狀態(tài)。且本研究首次將BMI以及血液學(xué)指標(biāo)IRF兩者聯(lián)合用于初步篩查肥胖患者是否合并OSAHS,診斷效果較單一指標(biāo)效果更佳。因此,聯(lián)合指標(biāo)可用于患者減重代謝手術(shù)術(shù)前OSAHS的常規(guī)篩查,以及評(píng)估術(shù)前OSAHS的病情嚴(yán)重程度和術(shù)后隨訪改善情況,以指導(dǎo)手術(shù)前后使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)等輔助治療,從而降低術(shù)中術(shù)后手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率,為病人帶來(lái)更大獲益。

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