王斯琦 鄭毅濤

[摘要] 多粘菌素B被認為是針對某些頑固性革蘭陰性菌的終極抗菌藥物，它具有出色的抗菌活性，會對患者造成多種不良影響。然而，由多粘菌素B引起的皮膚色素沉著很少。報告1例多粘菌素B引起的32歲男性皮膚色素沉著過度。據(jù)所知，這在中國是很少見的多粘菌素B引起的皮膚色素沉著的案例。一例32歲男性腎移植術(shù)后膿毒癥患者接受了靜脈注射多粘菌素B，用于治療多藥耐藥性大腸桿菌感染。此后，在治療期間服用多粘菌素B 5 d后，其患有罕見的藥物不良反應(yīng)，即多粘菌素B引起的皮膚色素沉著。起初在全身皮膚上散布了多個紅色皮疹。隨著皮疹的消失，出現(xiàn)帶有黑色圓形斑點的色素沉著，無疼痛或瘙癢。頭頸部皮膚明顯變黑，軀干和四肢皮膚上散布著黑褐色斑點。停止注射多粘菌素B大約半個月后，其病逝于膿毒性休克，那時膚色還沒有恢復(fù)。案例與文獻綜述均證實多粘菌素B確實可以引起皮膚色素沉著。臨床醫(yī)生和藥劑師應(yīng)更加注意這種罕見的色素性疾病，也需要進一步檢查。

[關(guān)鍵詞] 多粘菌素B;皮膚色素沉著;膿毒性休克;病例報告

[中圖分類號] R969.3? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）30-0153-03

[Abstract] Polymyxin B is considered to be the ultimate antibacterial drug against certain refractory gram-negative bacteria. It has excellent antibacterial activity and can cause many adverse effects on patients. However，skin pigmentation caused by polymyxin B is rare. Here，we report a case of hyperpigmentation in a 32-year-old male caused by polymyxin B. As far as we know，this is a rare case of skin pigmentation caused by polymyxin B in China. Case presentation：A 32-year-old male patient with sepsis received an intravenous injection of polymyxin B for the treatment of multidrug-resistant E. coli infection. After taking Polymyxin B for five days during the treatment，he suffered from a rare adverse drug reaction，namely skin pigmentation caused by Polymyxin B. At first，multiple red rashes spread all over the skin. As the rash disappeared，pigmentation with black round spots appeared without pain or itching. The skin of the head and neck was obviously darkened，and dark brown spots were scattered on the skin of the trunk and limbs. About half a month after stopping the injection of polymyxin B，he died of septic shock，and his complexion had not recovered at that time. Our case and literature review has confirmed that polymyxin B can indeed cause skin pigmentation. Clinicians and pharmacists should pay more attention to this rare pigmented disease，and further examinations are needed.

[Key words] Polymyxin B; Skin pigmentation; Septic shock; Case report

皮膚色素沉著（Skin hyperpigmentaion，SH）是一種具有多種誘發(fā)因素的常見皮膚疾病。然而，藥物引起的皮膚色素沉著過度是SH的重要組成部分，占所有獲得性皮膚色素沉著病例的10%～20%。多種藥物可以引起藥物性色素沉著病，如四環(huán)素類、NSAID類、抗瘧疾藥、抗精神病藥、細胞毒性藥、胺碘酮等。但是，除上述藥物外，還發(fā)現(xiàn)多粘菌素B也會引起皮膚的色素沉著[1]。多粘菌素B是一種多肽抗生素，具有抗碳青霉烯類革蘭陰性細菌的殺菌活性。多粘菌素已廣泛作為當(dāng)今世界上的最后治療手段。盡管多粘菌素具有明顯的毒性，但通常還是有必要將其用于治療威脅生命的多重耐藥細菌感染的最后治療方法[2-3]。腎毒性和神經(jīng)毒性是與使用多粘菌素B相關(guān)眾所周知的不良反應(yīng)。但最近據(jù)報道，在接受靜脈注射多粘菌素B（Polymyxin B，PMB）患者中，皮膚色素沉著（SH）也有副作用。特此本研究討論1例腎移植術(shù)后敗血癥患者，該患者接受了靜脈多粘菌素B（PMB）的治療，之后又發(fā)生了罕見的藥物不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）。而且，有必要進行進一步的研究其病因、病程和治療方法[4-6]，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，32歲，因“發(fā)現(xiàn)血清肌酐升高2年余，血液透析2年”于2019年12月13日入院，收治在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科。該患者于2019年12月15日進行腎臟移植手術(shù)，手術(shù)進展順利，手術(shù)后定期服用抗排斥藥，術(shù)后一般情況尚可。然而，2020年1月14日患者突然出現(xiàn)發(fā)燒，最高體溫39.2℃，查胸部CT掃描顯示，肺部炎癥和雙側(cè)胸腔積液;當(dāng)時，考慮到因心力衰竭引起的肺水腫感染。該患者因呼吸困難加重，血氧飽和度明顯下降，于1月22日轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房（Intensive care unit，ICU）。轉(zhuǎn)移至ICU后，給予吸氧、抗感染、CRRT，給予吸痰、支氣管鏡檢查等對癥支持治療;該患者轉(zhuǎn)入后實驗室檢查的炎癥指標(biāo)較高：過敏性C反應(yīng)蛋白46.0 mg/L（0～3 mg/L）和降鈣素原2.73 ng/mL（<0.50 ng/mL）。轉(zhuǎn)入后的抗生素方案為：亞胺培南0.5 g q8h +利奈唑胺600 mg q12h+卡泊芬凈50 mg qd;患者于1月23日進行胸部和腹部CT掃描顯示，考慮到巨細胞病毒性肺炎，雙側(cè)胸腔積液伴多處滲出性病變，肺水腫和盆腔積液，發(fā)生雙側(cè)肺炎。根據(jù)胸部CT掃描，與入院相比，雙側(cè)肺多發(fā)滲出。從血液和痰液培養(yǎng)物中分離出銅綠假單胞菌和巨細胞病毒。因此，為針對銅綠假單胞菌和巨細胞病毒進行經(jīng)驗性抗生素治療，于1月25日給予亞胺培南（0.5 g，靜脈內(nèi)注射，每8小時），并與利奈唑胺（600 mg q12 h）、卡泊芬凈（50 mg qd）和替加環(huán)素（50 mg靜脈內(nèi)q12 h）聯(lián)合使用。此外，1月25日的微生物痰培養(yǎng)標(biāo)本顯示，大量的多藥耐藥銅綠假單胞菌（Multiple-drug resistant Pseudomonas aeruginosa，MDR-PA）和巨細胞病毒增加，藥敏結(jié)果示僅對替加環(huán)素、磺胺甲惡唑（SMZ）和多粘菌素B（PMB）敏感。2020年1月26日該患者因呼吸衰竭，血氧低，予床邊行氣管插管術(shù)，并接呼吸機輔助通氣。同時，在1月26日，抗生素方案加用了更昔洛韋抗病毒治療，因此抗菌與抗病毒聯(lián)合治療。但3 d后，根據(jù)上述檢查結(jié)果，上級醫(yī)師查看患者后指示，于1月29日將亞胺培南更改為美羅培南（1 g，靜脈內(nèi)，q.8 h），并加用了多粘菌素B（50 mg，ivdrip，q12 h）抗感染治療。然而，5 d后（2020年2月3日），該患者在臉上和全身皮膚上出現(xiàn)很多散在的紅疹。7 d后，皮疹逐漸消失，在2月8日（靜脈注射PMB后10 d），觀察到全身有黑色斑點的色素沉著，在軀干和四肢的皮膚上，尤其是在小腹，右手和右腳的皮膚上散布了更多的深褐色斑點，且患者頭部和頸部的皮膚也明顯變黑。盡管出現(xiàn)這樣的不良事件，但考慮到患者存在嚴重的多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）感染，還是繼續(xù)使用多粘菌素B治療，直至2月18日（靜脈注射PMB后20 d），才停止使用多粘菌素B。但是，在停藥期間，患者的色素沉著沒有明顯改善和減輕，患者也一直沒有接受皮膚活檢。因家屬要求出院，于3月5日被轉(zhuǎn)移回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

患者于3月5日出院后，在出院后第3天對其進行第1次隨訪，該患者親屬敘述，患者于3月7日因膿毒性休克病逝。

2 討論

多粘菌素是從不同種類的多粘類芽孢桿菌中分離得到的多肽類抗生素。對多種革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性。近幾十年來，由于多重耐藥細菌的大量出現(xiàn)，多粘菌素再次受到臨床醫(yī)生的高度重視。甚至被認為是對某些具有突出抗菌活性的難治性革蘭陰性菌的最終抗菌治療藥物，如大腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、碳青霉烯耐藥腸桿菌等[7]。多粘菌素最常見的藥物不良反應(yīng)是腎毒性、神經(jīng)毒性和過敏也是其他主要的藥物不良反應(yīng)（ADR）。多粘菌素B主要通過腎臟途徑排泄，因此，對于肌酐清除率較低的患者（慢性腎?。?，需要根據(jù)計算肌酐清除率適當(dāng)改變劑量。如前所述，該患者曾注射使用了各種藥物，但皮膚過度色素沉著是開始使用多粘菌素B后明顯出現(xiàn)的情況。在治療過程中觀察患者出現(xiàn)頭頸部皮膚暗沉，證明這是因多粘菌素B治療所導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)。事實證明，多粘菌素B（PMB）引起的皮膚色素沉著是PMB的顯著副作用，這是一個不容忽視的事實[8-9]。

但必須指出的是，急性腎功能不全可能是導(dǎo)致多粘菌素B引起色素沉著的重要因素之一。有研究顯示，60%的多粘菌素B（PMB）隨尿液原樣排泄，與腎毒性密切相關(guān)，其藥物的清除半衰期隨腎功能的降低而增加[10]。 對于腎功能不全的患者，PMB的使用劑量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率而相應(yīng)調(diào)整。該病例是腎移植術(shù)后，但腎動脈彩超示，腎血管阻力指數(shù)高，血管流速欠佳;該患者術(shù)后肌酐曾最高達260 mmol/L，肌酐清除率為25 mL/min;由此也可證明，腎功能不全的患者因肌酐清除率下降，可能會導(dǎo)致PMB積累，因此血藥濃度會明顯增加。盡管沒有直接證據(jù)證明多粘菌素B引起色素沉著是劑量依賴性藥物不良反應(yīng)，但體內(nèi)藥物濃度水平較高很大可能是引起皮膚變黑的原因，而仍在進一步研究中[11-12]。

至今為止，多粘菌素B引起色素沉著的病理機制仍不明確?？傮w而言，有以下4種基本病理可能是藥物皮膚色素沉著的機制：①最常見藥物誘導(dǎo)的機制是產(chǎn)生和積累黑色素分布在皮膚細胞內(nèi)，特別是在皮膚巨噬細胞內(nèi);②藥物累積，通常存在于細胞外基質(zhì)或真皮巨噬細胞內(nèi);③一種特定的藥物，在與其他特殊色素的合成中起著關(guān)鍵作用，如脂褐素等物質(zhì);④藥物相關(guān)的皮膚損傷-不良血管，通常會導(dǎo)致許多血細胞外滲和鐵的沉積。大部分相關(guān)專家的研究認為，藥物皮膚色素沉著歸因于由炎癥因素引起的廣泛炎癥并產(chǎn)生過敏或毒性作用。多粘菌素B引起色素沉著的一種可能機制是多粘菌素B導(dǎo)致組胺的釋放和黑色素的合成。有研究表明，多粘菌素B是一種組胺釋放劑，已證實有導(dǎo)致皮膚黑化的作用。因此，該藥物的組胺釋放作用可能導(dǎo)致色素代謝障礙。然而，在人類皮膚中，組胺是由嗜堿性細胞、肥大細胞和神經(jīng)元合成和釋放的[10]。其中，嗜堿性粒細胞占重要作用，皮膚組織中的肥大細胞和神經(jīng)元通過作用于4種受體抑制炎癥反應(yīng)（H1～H4）[13-14]。有研究描述了組胺的致黑作用，組胺可以激活H2受體黑色素細胞，然后上調(diào)活動酪氨酸酶和蛋白激酶A，這些都在黑色素生成過程中起著非常關(guān)鍵的作用。而且，研究也有力證明，色素沉著在頭和頸部，是因為有更多的黑色素細胞分布在這些部位[15]。另一個推測的機制與表皮朗格漢斯細胞有關(guān)。相關(guān)研究表明，皮膚色素沉著（SH）的發(fā)生意味著患者在炎癥發(fā)生后的病理進展階段，而朗格漢斯細胞在慢性炎癥性皮膚病中扮演著非常重要的角色[16]。

綜上所述，該患者在注射常規(guī)劑量的多粘菌素B后產(chǎn)生了皮膚色素沉著，應(yīng)引起臨床醫(yī)師和藥師高度重視。其病理機制尚不清楚，可能的原因之一與組胺的釋放有關(guān)。有研究表明，靜脈注射多粘菌素B治療引起的色素沉著與炎癥過程和隨后的黑色素細胞活化有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)多粘菌素B引起的色素沉著，應(yīng)權(quán)衡使用PMB的利弊，通過調(diào)整劑量、停止給藥、改用替代抗生素等措施，在療效和不良事件之間保持平衡?？偟膩碚f，可能需要進一步的調(diào)查和研究解釋其潛在的機制。

[參考文獻]

[1] Knueppel RC，Rahimian J. Diffuse cutaneous hyperpigmentation due to tigecycline or polymyxin B[J]. Clin Infect Dis，2007，45：136-138.

[2] Zavascki AP，Manfro RC，Maciel RA，et al. Head and neck hyperpigmentation probably associated with polymyxin B therapy[J]. Ann Pharmacother，2015，49（10）：1171-1172.

[3] Bliss SA，Warnock JK. Psychiatric medications：Adverse cutaneous drug reactions[J]. Clin Dermatol，2013，31（1）：101-109.

[4] Patel AB，Kubba R，Kubba A. Clinicopathological correlation of acquired hyperpigmentary disorders[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2013，79（3）：367-375.

[5] Mattos KP，Lloret GR，Cintra ML，et al. Acquired skin hyperpigmentation following intravenous polymyxin B treatment：A cohort study[J]. Pigment Cell Melanoma Res，2016，29（3）：388-390.

[6] Lahiry S，Choudhury S，Mukherjee A，et al. Polymyxin B-induced diffuse cutaneous hyperpigmentation[J]. J Clin Diagn Res，2017，11（2）：FD01-FD02.

[7] Vandecasteele SJ，De Ceulaer J，Wittouck E. Tigecycline induced hyperpigmentation of the skin[J]. Open Forum Infect Dis，2016，3（1）：ofw033.

[8] Davis EC，Callender VD. Postinflammatory hyperpigmentation：A review of the epidemiology，clinical features，and treatment options in skin of color[J]. J Clin Aesthet Dermatol，2010，3（7）：20-31.

[9] Nolano M，Provitera V，Caporaso G，et al. Cutaneous innervation of the human head as assessed by skin biopsy[J].J Anat，2013，222（2）：161-169.

[10] Tran TB，Velkov T，Nation RL，et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and polymyxin B：Are we there yet？[J]. Int J Antimicrob Agents，2016，48（6）：592-597.

[11] Nation RL，Li J，Cars O，et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B：The Prato polymyxin consensus[J]. Lancet Infect Dis，2015， 15（2）：225-234.

[12] Shih LK，Gaik CL. Polymyxin B induced generalized skin hyperpigmentation in infants[J]. J Pediatr Sciences，2014， 6：e215.

[13] Gothwal S，Meena K，Sharma SD. Polymyxin B induced generalized hyperpigmentation in neonates[J]. Indian J Pediatr，2016，83（2）：179-180.

[14] Zheng G，Cao L，Che Z，et al. Polymyxin B-induced skin hyperpigmentation：A rare case report and literature review[J]. BMC Pharmacol Toxicol，2018，19（1）：41.

[15] Kassamali Z，Danziger L. To B or not to B，that is the question：Is it time to replace colistin with polymyxin B？[J]. Pharmacotherapy，2015，35（1）：17-21.

[16] Garval E，Vuiblet V，Durlach A，et al. Skin pigmentation induced by meropenem and levofloxacin[J]. Ann Dermatol Venereol，2017，144（12）：793-798.

（收稿日期：2020-12-15）