楊洋，拱忠影，姚揚，汪志云，周紅平

帕金森病(PD)是臨床常見的神經系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)生主要與中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡有關。PD起病隱匿，進展緩慢，不僅可引起靜止性震顫、肌強直等運動功能障礙，患者還可出現(xiàn)認知功能障礙，其中一部分可進展為PD癡呆(PDD)，嚴重影響患者正常生活[1]。因此，及早防治認知功能障礙具有重要意義。相關研究報道，25-羥維生素D [25-(OH)D]可通過調節(jié)神經系統(tǒng)鈣平衡，參與神經系統(tǒng)代謝，在PD進展中發(fā)揮著重要作用；而同型半胱氨酸(Hcy)通過對血管壁和神經元產生毒性，參與神經退行性疾病發(fā)生、發(fā)展過程[2-4]。雖然血清25-(OH)D、Hcy水平與PD發(fā)展進程關系密切，但兩者與PD患者認知功能障礙發(fā)生關系尚不十分明確，因此本研究通過分析PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平與認知功能障礙的關系，以期為早期防治PD患者認知功能障礙提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年2月至2019年2月天津市第一中心醫(yī)院神經內科收治的105例原發(fā)PD患者作為PD組。納入標準：(1)均符合原發(fā)PD診斷標準[5]；(2)依從性好；(3)臨床資料完整；(4)近半年內未服用影響血清25-(OH)D及Hcy水平藥物。排除標準：(1)由腦卒中、感染等導致的繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征患者；(2)合并其他神經系統(tǒng)疾病患者；(3)有顱腦外傷史者；(4)有Alzheimer’s病等疾病引起的認知功能障礙患者；(5)肝、腎等重要器官功能異常者。同時選取110名健康體檢者作為對照組。本研究經本院倫理委員會審核通過，且所有受試者均了解研究內容，并自愿簽署知情同意書。兩組受試者性別、年齡、受教育年限相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組受試者臨床資料比較(x±s)組別例數(shù)性別(男/女)年齡(歲)受教育年限(年)病程(年)對照組11063/4765.79±14.369.14±3.06-PD組10554/5166.81±14.599.27±3.1110.64±3.50χ2/t值0.7400.5170.309-P值0.3900.6060.758-

1.2 方法

1.2.1 血清25-(OH)D、Hcy水平檢測 對照組于體檢當天、PD組于入院第2 d抽取空腹靜脈血各4 ml，室溫靜置1 h，隨后在3 000 r/min離心機中離心5 min，分離血清保存于-80 ℃低溫環(huán)境中，集中待測。采用酶ELISA檢測血清25-(OH)D水平，人25-(OH)D試劑盒購自上海極威生物科技有限公司。采用CL-1200i全自動化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒(由廣州市上菱生物科技有限公司提供)檢測血清Hcy水平，實驗步驟參照試劑盒說明書。

1.2.2 認知功能障礙評定 105例原發(fā)PD患者中有35例PD認知功能正常(PDN)患者，38例輕度認知功能障礙(PD-MCI)患者，32例PDD患者，均符合相關診斷標準[5]。使用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估PD患者認知功能。MoCA包括執(zhí)行功能、視結構技能、定向力、語言、記憶、注意與集中、抽象思維、計算等8個認知領域，受教育年限≤12年加1分，總分30分。MoCA≥26分，即為認知功能正常；MoCA<26分，即為存在認知功能障礙，且分值越低提示認知功能障礙越嚴重。

2 結 果

2.1 兩組血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評分的比較 見表2。PD組患者血清25-(OH)D水平明顯低于對照組(P<0.05)，血清Hcy水平顯著高于對照組(P<0.05)，MoCA評分顯著低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評分的比較(x±s)組別25-(OH)D(nmol/L)Hcy(μmol/L)MoCA評分(分)對照組(n=110)57.08±18.5610.76±3.4228.05±1.92PD組(n=105)35.30±11.2419.33±6.2120.27±3.16t值10.34812.60921.929P值0.0000.0000.000

2.2 不同認知情況PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評分比較 見表3。三組PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評分相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。進一步兩兩比較，PDD組、PD-MCI組患者血清25-(OH)D水平及MoCA評分均明顯低于PDN組患者(均P<0.05)，血清Hcy水平明顯高于PDN組患者(P<0.05)；PDD組患者血清25-(OH)D水平及MoCA評分均明顯低于PD-MCI組患者(均P<0.05)，血清Hcy水平明顯高于PD-MCI組患者(P<0.05)。

2.3 PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平與MoCA評分相關性 見圖1。PD患者血清25-(OH)D水平與MoCA評分呈正相關(r=0.593，P<0.05)，血清Hcy水平與MoCA評分呈負相關(r=-0.696，P<0.05)。

表3 PD組不同認知情況患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA評分比較(x±s)組別25-(OH)D(nmol/L)Hcy(μmol/L)MoCA評分(分)PDN組(n=35)41.92±12.8514.39±4.7227.04±1.03PD-MCI組(n=38)36.04±11.37a20.15±6.60a21.65±3.24aPDD組(n=32)23.68±7.55ab24.89±8.26ab18.26±2.91abF值24.13221.11498.242P值0.0000.0000.000 注:與PDN組比較aP<0.05;與PD-MCI組比較bP<0.05

圖1 PD組患者血清25-(OH)D、Hcy水平與MoCA評分相關性

2.4 血清25-(OH)D、Hcy水平預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的ROC曲線 見圖2。血清25-(OH)D

圖2 血清25-(OH)D、Hcy水平預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的ROC曲線

水平預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的ROC曲線下面積為0.850(95%CI：0.779～0.922)，最佳截斷值為39.58 nmol/L，敏感度為68.00%，特異性為84.00%。血清Hcy水平預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的ROC曲線下面積為0.910(95%CI：0.856～0.964)，最佳截斷值為17.04 μmol/L，敏感度為72.00%，特異性為92.00%。兩者聯(lián)合預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的曲線下面積為0.962(95%CI：0.929～0.995)，敏感度為93.00%，特異性為91.00%。

3 討 論

PD是一種多見于老年人的慢性進展性疾病，主要表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫等運動癥狀，同時伴有認知功能障礙、抑郁等非運動癥狀，其中認知功能障礙可發(fā)生于PD的任何階段，若不及時治療，將可能逐漸發(fā)展為PDD，影響患者日常生活能力[6]。流行病學調查顯示，有70%～80%的PD患者最終會進展為PDD[7]，因此探討與PD患者認知功能障礙相關因子顯得尤為重要。及早預防PD患者發(fā)生認知功能障礙或在PD早期階段篩選出PD-MCI，以及時采取措施阻止或延緩PDD出現(xiàn)，具有重大臨床意義。

維生素D屬于脂溶性維生素，可影響體內鈣、磷代謝，是細胞生長、發(fā)育必不可少的物質，缺乏可導致多種慢性病[8]。維生素D在體內主要以25-(OH)D形式存在，廣泛存在于神經膠質和神經元細胞中，可減輕多巴胺能神經元毒性損傷，對神經具有保護作用[9]。李嬌嬌等[10]報道，老年MCI患者血清25-(OH)D水平及MoCA評分均顯著降低，檢測血清25-(OH)D水平有助于早期預測老年MCI。官春蘭等[11]研究發(fā)現(xiàn)，老年高血壓合并認知功能障礙患者血清25-(OH)D3水平明顯降低，且ROC曲線發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D3水平對老年高血壓發(fā)生認知功能障礙具有一定預測價值。本研究中，PD組患者血清25-(OH)D水平遠低于對照組，與李嬌嬌等[10]報道類似，提示血清25-(OH)D缺乏可能與PD發(fā)生有關。且PD組不同認知情況患者血清25-(OH)D水平高低依次為PDN組、PD-MCI組、PDD組，提示血清25-(OH)D水平降低可能與PD患者認知功能障礙情況相關，原因可能與25-(OH)D在調節(jié)鈣平衡、氧化應激等方面發(fā)揮作用有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，PD組患者MoCA評分明顯降低，且與血清25-(OH)D水平呈正相關，進一步提示血清25-(OH)D水平變化可能與PD患者認知功能障礙發(fā)生密切相關。ROC曲線也顯示，血清25-(OH)D水平預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的曲線下面積為0.850，具有一定臨床價值。

高水平的Hcy可引起內皮細胞損傷，破壞神經元DNA，從而引起周圍神經毒性，同時能提高多巴胺能神經元的易感性[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可通過激活N-甲基-D天冬氨酸受體增加神經元對毒性敏感性，損害神經細胞，從而引起認知功能障礙[13]。劉娜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者血清Hcy水平明顯升高，且PD-MCI組血清Hcy水平遠高于PDN組。朱曉穎等[15]研究得出，慢性阻塞性肺疾病合并認知功能障礙患者血清Hcy水平明顯高于認知正常者。Murray等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高水平Hcy參與PD發(fā)病。本研究中，PD組血清Hcy水平遠高于對照組，提示血清Hcy水平升高可能參與PD發(fā)生；且PDD組患者血清Hcy水平最高，其次為PD-MCI組患者，PDN組血清Hcy水平最低，提示血清Hcy水平升高可能與PD患者發(fā)生認知功能障礙有關。本研究還發(fā)現(xiàn)PDN組MoCA評分最高，其次為PD-MCI組，PDD組最低，且PD患者血清Hcy水平與MoCA評分呈負相關，進一步提示血清Hcy水平可能在PD患者認知功能障礙發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。此外，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的曲線下面積為0.910，特異性高達92.00%，其診斷效能高于血清25-(OH)D水平診斷，有望成為預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的重要標志物。同時發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D聯(lián)合Hcy水平預測PD患者發(fā)生認知功能障礙的曲線下面積為0.962，敏感度、特異性也較高，預測價值高于二者單獨診斷。

綜上所述，PD患者血清25-(OH)D水平降低、Hcy水平升高可能與認知功能障礙的發(fā)生有關，檢測血清25-(OH)D、Hcy水平可能有利于早期預測PD患者認知功能障礙。但是本研究所選樣本量較少，后期將增加樣本量進一步進行驗證。