陳艷 郭俊英 高嫣妮 陳德東 陳燕

惡性腫瘤是嚴重威脅我國城鎮(zhèn)居民生命健康的主要問題之一，我國前五惡性腫瘤死亡順位依次為肺癌（26.99%）、肝癌（13.94%）、胃癌（12.45%）、食管癌（8.04%）和結直腸癌（8.00%）等[1]。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與我國經(jīng)濟的發(fā)展和居民飲食結構密切相關，在經(jīng)濟相對落后地區(qū)，以胃癌、食管癌、肝癌為主的消化道腫瘤居高，在經(jīng)濟相對發(fā)達地區(qū)，結直腸癌居高[2]。在我國，部分消化道腫瘤如食管癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的發(fā)病和死亡約占全球的50%，消化道腫瘤已成為嚴重的公共健康衛(wèi)生問題。

法國學者Trousseau在18世紀60年代率先提出了惡性腫瘤患者體內存在高凝狀態(tài)，血栓形成是惡性實體腫瘤最常見的合并癥之一，自此，凝血系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生發(fā)展關系得到人們的廣泛研究[3]。導致腫瘤患者易栓狀態(tài)的主要因素是腫瘤細胞對血管內皮的破壞，腫瘤患者化療、感染、手術、輸血、激素應用、行動減少或依賴輪椅出行導致血流減緩等均可引起血栓的發(fā)生。一方面，腫瘤細胞對組織的侵襲破壞導致血栓形成，另一方面，血栓的形成加劇腫瘤本身的生長、發(fā)展和轉移，腫瘤性血栓形成成為導致腫瘤患者非腫瘤本身因素死亡的主要原因之一。

當前，針對胃癌、腸癌臨床分期特征、化療及手術與凝血及纖溶指標的相關性分析研究不多，為此筆者通過分析胃癌、腸癌患者血漿中D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）及纖維蛋白單體（fibrin monomer，F(xiàn)M），探究腫瘤患者的凝血狀態(tài)與臨床病理分型、淋巴結受累之間的關系，同時研究在腫瘤患者化療及手術前后對凝血指標變化的影響，指導臨床進行合理的干預和病情監(jiān)測，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院2016年5月-2019年4月胃癌患者104例（胃癌組），腸癌患者105例（腸癌組）；隨機選取來自腫瘤醫(yī)院體檢中心健康者40例（健康對照組）。胃癌、腸癌納入標準：（1）病理學確診為胃癌、腸癌；（2）初治，以往未進行手術、化療、放療治療。胃癌、腸癌排出標準：（1）既往有其他腫瘤病史，或多種腫瘤并存；（2）有血栓及出血性疾病；（3）2個月內曾使用過影響凝血和/或止血藥物；（4）惡性腫瘤已侵犯造血系統(tǒng)，且出現(xiàn)造血功能障礙；（5）合并心、肝、腎等多種臟器功能障礙；（6）近2個月內有活動性出血，或輸血史；（7）伴急性炎癥反應、糖尿病、妊娠、高血壓綜合征。此研究已獲得院倫理委員會的審批和患者的知情同意。

1.2 標本采集 受試者靜脈采血1.8 mL置于含109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的真空管內，抗凝劑與全血按1︰9比例混勻，3 000 r/min離心15 min，在（20±5）℃的條件下于4 h內完成檢測。

1.3 檢測方法 采用法國Stago公司STA-R Evolution全自動血凝儀對D-D、FDP及FM含量進行檢測，其中D-D、FM檢測采用Stago公司原裝配套試劑盒，F(xiàn)DP檢測采用日本積水試劑盒，F(xiàn)DP、D-D、FM均采用免疫比濁法。各項指標參考值：D-D為0～0.5 μg/mL，F(xiàn)DP為0～5 μg/mL，F(xiàn)M為0～6 μg/mL。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用統(tǒng)計學軟件SPSS 22.0進行分析處理，計量資料用（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗或校正后的t’檢驗，化療及手術前后比較采用配對t檢驗，三組及以上組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 胃癌組104例，男70例，女34例；年齡33～87歲，平均（60.6±9.9）歲；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期20例，Ⅲ～Ⅳ期84例；淋巴結受累：N0 16例，N1 12例，N2 18例，N3 58例。腸癌組105例，男64例，女41例；年齡20～78歲，平均（57.0±8.6）歲；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期77例；淋巴結受累：N0 31例，N1 37例，N2 37例。健康對照組40例，男17例，女23例；年齡30～90歲，平均（49.6±8.1）歲；健康對照組均無糖尿病、高血壓等疾病。

2.2 三組D-D、FDP及FM水平比較 胃癌組與健康對照組D-D、FDP、FM比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.000、0.000、0.010）。腸癌組與健康對照組D-D、FDP、FM比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.022、0.000、0.000）。胃癌組與腸癌組D-D、FM比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.026、0.032），兩組FDP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.979）。見表1。

表1 三組D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表1 三組D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.3 胃癌患者不同淋巴結受累情況D-D、FDP及FM水平比較 N0、N1、N2、N3胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；N0、N1、N2胃癌患者D-D、FDP及FM水平與N3胃癌患者比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。見表2。

表2 不同淋巴結受累情況胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表2 不同淋巴結受累情況胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.4 不同淋巴結受累情況腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較 N0、N1、N2、N3腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；N0與N2、N1與N2腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 不同淋巴結受累情況腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表3 不同淋巴結受累情況腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.5 不同TNM分期胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較 Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者D-D、FDP及FM水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

表4 不同TNM分期胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表4 不同TNM分期胃癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.6 不同TNM分期腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較 Ⅲ～Ⅳ期腸癌患者D-D、FDP及FM水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期腸癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

表5 不同TNM分期腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表5 不同TNM分期腸癌患者D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.7 化療前后凝血指標變化比較 在采取相同或類似化療方案下，17例胃癌、腸癌患者化療后D-D、FM水平均較化療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；化療后FDP水平較化療前略升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 17例胃癌、腸癌患者化療前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表6 17例胃癌、腸癌患者化療前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.8 手術前后凝血指標變化比較 在采取相同或類似手術方案下，14例胃癌、腸癌患者術后D-D、FDP、FM均較術前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.000），見表7。

表7 14例胃癌、腸癌患者手術前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

表7 14例胃癌、腸癌患者手術前后D-D、FDP及FM水平比較[μg/mL，（）]

2.9 各凝血指標間相關性分析 將173例胃癌、腸癌患者D-D、FDP與FM陽性結果進行比較，其中存在理論依據(jù)占79.19%，不存在理論依據(jù)占20.81%，見表8。

表8 173例胃癌、腸癌患者D-D、FDP與FM陽性結果分析

3 討論

3.1 胃癌、腸癌患者的凝血改變 D-二聚體（D-D）是篩查與輔助診斷血栓性疾病常用項目，纖溶酶作用下降解交聯(lián)纖維蛋白所生成的降解產(chǎn)物，血漿D-D水平升高標志患者凝血酶及纖溶酶活性增強，反應凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)處于激活狀態(tài)[4]。本次研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組、腸癌組D-D水平均顯著高于健康對照組（P<0.05），說明患者機體處于凝血及纖溶亢進狀態(tài)。血漿D-D水平明顯升高是由疾病導致的血管內皮細胞損傷或腫瘤細胞釋放促凝物質激活凝血級聯(lián)反應所致[5]，D-D含量增高的程度與腫瘤細胞對機體損傷程度成正相關，并與腫瘤患者預后相關[6-7]。Diao等[8]認為D-D水平的升高與晚期腫瘤患者臨床分期、淋巴結受累及是否轉移情況密切相關，這與本次研究發(fā)現(xiàn)一致。

纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）是FIB在纖溶酶的溶解下所形成各種降解碎片及復合物產(chǎn)物的總稱，可用于評價機體纖溶系統(tǒng)活性，臨床上常與D-D聯(lián)合檢測，以此共同反應凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)狀態(tài)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)胃癌組、腸癌組FDP水平均顯著高于健康對照組（P<0.05），這與文獻[10-11]研究FDP在發(fā)生肝轉移胃癌以及肝轉移腸癌癌患者中明顯高于未轉移患者相一致。因此FDP的檢測亦有助于了解胃癌、腸癌等惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預后的凝血及纖溶激活狀態(tài)。

纖維蛋白單體（FM）是由凝血酶的作用下，F(xiàn)IB裂解其Aα 鏈和Bβ 鏈，產(chǎn)生可溶性的纖維蛋白單體（SFMs），SFMs與FIB結合形成可溶性纖維蛋白單體復合物（SFMCs），SFMCs在ΧⅢ因子的作用下交聯(lián)聚合，生成血栓，F(xiàn)M反應的是凝血酶的活性，在血栓形成過程中優(yōu)先于D-D生成[12]。Biggerstaff等[13]認為FM增強血小板與腫瘤細胞的粘附，并可能有助于腫瘤細胞的轉移。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組、腸癌組FM與D-D、FDP一樣，均顯著高于健康對照組（P<0.05）。FM的異常升高能更好地反映腫瘤患者早期的高凝狀態(tài)，通過與D-D、FDP的聯(lián)合檢測，可有效指導臨床的抗凝治療，提高患者生存率。

3.2 化療前后凝血改變 胃癌、腸癌主要以化療為主?；熀蟀l(fā)現(xiàn)胃癌、腸癌患者D-D、FM水平較化療前明顯升高?；熕幬飳δ[瘤細胞殺傷使其破壞裂解并釋放出促凝物質，引發(fā)體內凝血系統(tǒng)功能亢進[14]，加劇腫瘤患者血液的高凝狀態(tài)，促進凝血酶活性。此外，本研究結果表明，化療后FDP較化療前略升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。FDP升高不顯著原因可能是化療藥物抑制機體的纖溶功能[15]，使其未完全激活，纖維蛋白無法完全降解，再加上項目檢測的敏感性存在差異，故FDP的反應優(yōu)勢劣于D-D、FM。因此得出結論，化療后的腫瘤患者機體處于不同程度高凝狀態(tài)，且纖溶功能受化療藥物抑制，患者血栓形成的風險加劇。有國外學者提出抗腫瘤治療與抗凝治療相結合，對延長患者生存期有一定幫助[16]。故化療后患者要嚴密監(jiān)測患者凝血指標，并及時處理。

3.3 手術前后凝血改變 手術是根治胃癌、腸癌方式之一，但手術對機體損傷巨大，同時對凝血功能也有一定影響。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌、腸癌患者術后FDP、D-D及FM水平均較術前顯著升高（P<0.05）。表明手術對機體造成的損傷使得機體不同程度發(fā)生凝血激活及纖溶亢進，因此手術前后均應密切關注患者的血栓與出血傾向，做好預防并及時采取有效措施。

3.4 各指標的相關性 筆者認為，人體內凝血及纖溶系統(tǒng)保持著動態(tài)平衡，當其中一系統(tǒng)被激活，另一系統(tǒng)亦同時激活，不存在先后順序，故各指標間亦有一定關聯(lián)性。例如，F(xiàn)M不會獨立于D-D、FDP出現(xiàn)異常，人體內不會僅出現(xiàn)凝血激活而不出現(xiàn)纖溶激活，或凝血激活早于纖溶激活；而D-D也不該單獨出現(xiàn)大幅升高，若患者出現(xiàn)纖溶激活，F(xiàn)DP亦該異常。立足于理論，排除部分試劑敏感性差異，筆者做了如上統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)在所有的陽性結果中仍可能存在超過五分之一無理論支撐的假陽性結果，故筆者認為應采用多項目動態(tài)聯(lián)合檢測以提高檢測的準確性，在檢驗數(shù)據(jù)審核過程合理分析項目的相關性，做好臨床溝通，使其更有效服務于臨床。