陳曉霞，郭毅

（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/深圳市人民醫(yī)院，廣東 深圳 518020）

0 引言

失眠癥是臨床常見的疾病，是指患者由于睡眠或入睡困難而使得睡眠時(shí)間減少、質(zhì)量減低，使得其無法發(fā)揮滿足人體體能恢復(fù)及正常生理的需求，最終對其社會功能造成影響[1]。失眠癥的治療可分成非藥物與藥物兩種手段。藥物治療的短期療效已被臨床試驗(yàn)證實(shí)，但是長期應(yīng)用仍需要承擔(dān)藥物不良反應(yīng)、成癮性、停藥后復(fù)發(fā)或加重等潛在風(fēng)險(xiǎn)。所以，探索一種安全有效的治療方法顯得尤為重要[2-3]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激( Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是一種新的電生理技術(shù)，現(xiàn)被廣泛用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥、帕金森病、老年癡呆、偏頭痛等疾病。高頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠?qū)ι窠?jīng)元活動起到易化效果，能夠增加大腦皮質(zhì)興奮性[4]。而低頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激則能夠?qū)ι窠?jīng)元活動起到抑制效果，可降低大腦皮質(zhì)興奮性。rTMS通過改變其刺激頻率，通過增加或減少頻率能夠平衡達(dá)到抑制及興奮功能，進(jìn)而對疾病起到治療效果。rTMS 對局部神經(jīng)進(jìn)行刺激能夠利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的互相作用及聯(lián)系影響遠(yuǎn)隔部位功能，同時(shí)當(dāng)停止后，其造成的生物學(xué)效應(yīng)仍會持續(xù)一定時(shí)間，能夠?qū)ι窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)功能及結(jié)構(gòu)起到重塑效果，可用于改善失眠癥患者的睡眠情況[5-6]。本文將失眠癥的發(fā)病機(jī)制、rTMS治療失眠癥的療效及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 失眠癥的發(fā)病機(jī)制

失眠癥目前較被認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制為過度覺醒學(xué)說，主要包括以下三個(gè)方面：①軀體過度覺醒：與健康受試者（Healthy Control，HC）相比，失眠患者在睡眠和清醒時(shí)全腦代謝均增高。此外，從清醒到NREM睡眠期，失眠患者在上升的網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、杏仁核、丘腦等的代謝下降幅度均較小，這表明一般覺醒系統(tǒng)和情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)活動增加[1]。與HC相比，失眠患者在睡眠所有階段心率增快，頻譜分析顯示心率變異率的低頻功率（交感神經(jīng)激活）顯著增加，高頻功率（副交感神經(jīng)激活）下降[2]。與 HC相比，嚴(yán)重慢性失眠患者夜間血漿皮質(zhì)醇分泌明顯升高，且夜間皮質(zhì)醇與患者的覺醒次數(shù)相關(guān)，這些結(jié)果表明失眠患者的HPA（下丘腦-垂體-腎上腺）不正常[3]。②認(rèn)知過度覺醒：一些研究者強(qiáng)調(diào)了認(rèn)知過度覺醒在失眠癥中的重要作用，與睡眠良好的人相比，失眠的人表現(xiàn)出更多的適應(yīng)不良、焦慮、沮喪和擔(dān)心。 研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知過度覺醒是失眠者的特征，且證明失眠患者夜間認(rèn)知活動較睡眠良好的人更高[4]。③皮層過度覺醒：研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者的σ，β-1和β-2的功率在NREM2睡眠期與HC相比顯著增加，其認(rèn)為失眠患者β范圍內(nèi)升高的功率值可以作為睡眠期間皮質(zhì)覺醒增加的指標(biāo)。有報(bào)道，在NREM睡眠期間，失眠患者的β活性增加，且失眠患者的高頻活動僅限于β-1、β-2和γ（14-45 Hz），與睡眠感呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)研究表明，失眠患者的β活性在認(rèn)知行為療法治療8周后顯著降低，相對β功效降低至治療前的82%。這些差異與過度覺醒和難以抑制的皮質(zhì)覺醒一致。

2 rTMS治療失眠癥的應(yīng)用研究

2.1 rTMS治療原發(fā)性失眠的應(yīng)用研究。Feng等[5]將32眠原發(fā)性失眠患者進(jìn)行連續(xù)10天的雙側(cè)DLPFC的低頻rTMS治療，rTMS治療后，PSQI評分較治療前明顯降低，血清BDNF和GABA的濃度顯著增高，MEP波幅明顯降低，說明rTMS可能通過增加腦中BDNF和GABA的水平并降低皮層興奮性來使其睡眠情況得到改善。相關(guān)學(xué)者開展對比研究[6]，選取了120例對象，均為原發(fā)性失眠患者，分成三組后分別給予心理治療、藥物治療及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，測評了三組患者治療前、后的睡眠情況及相關(guān)指標(biāo)，其結(jié)果顯示，接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療組別的患者的睡眠質(zhì)量、HPA、復(fù)發(fā)率、Ⅲ期睡眠與血清皮質(zhì)醇的改善效果均更為理想。其說明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療失眠癥的有效性。

2.2 rTMS治療繼發(fā)性失眠的應(yīng)用研究。陳烏蘭[7]將重復(fù)經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用于焦慮癥合并失眠的患者，其研究結(jié)果表明利用rTMS進(jìn)行治療能夠使失眠癥患者大腦皮質(zhì)神經(jīng)元膜電位發(fā)生改變，據(jù)此能夠?qū)ι窠?jīng)電活動及腦代謝的誘導(dǎo)電流進(jìn)行影響，最終對患者的神經(jīng)生理活動與腦代謝造成影響，能夠使運(yùn)動皮層興奮性增加，使患者的負(fù)面情緒緩解，能夠使其焦慮程度減輕，其睡眠質(zhì)量提高。馬軍旗[8]等將 108 例抑郁伴失眠的老年患者隨機(jī)均分成兩組：兩組患者均接受帕羅西汀與唑吡坦聯(lián)合治療，觀察組則增加了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。其研究表明以常規(guī)治療為基礎(chǔ)使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激進(jìn)行治療能夠使失眠癥患者的失眠癥狀及抑郁癥狀緩解，其原因可能為抑郁藥物所起到的安眠及鎮(zhèn)靜效果不理想，一些藥物在初期治療時(shí)甚至?xí)够颊叩臒┰昙笆咔闆r加重，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激屬于物理療法，能夠避免出現(xiàn)上述情況，將其與藥物治療同時(shí)使用能夠起到互補(bǔ)作用，治療效果更佳。相關(guān)研究結(jié)果顯示[9]，對帕金森病伴失眠癥患者使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，治療3周后，患者的睡眠質(zhì)量指數(shù)比治療前顯著降低。

3 rTMS治療失眠癥的可能機(jī)制

rTMS治療失眠癥存在以下幾種可能的機(jī)制：①神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制：低頻rTMS通過超極化皮層神經(jīng)細(xì)胞，抑制大腦皮層的過度興奮狀態(tài)，直接降低皮層興奮性[10-12]。研究表明TMS作用于大腦皮層可以穩(wěn)定地觸發(fā)慢波，這些慢波在各個(gè)方面都類似于自發(fā)睡眠的慢波和K-復(fù)合波，促進(jìn)睡眠期間振蕩的形成。目前認(rèn)為原發(fā)性失眠患者有過度興奮狀態(tài)，能夠使患者覺醒水平過度情況減少，進(jìn)而使其日間功能及睡眠質(zhì)量得到改善。②神經(jīng)化學(xué)機(jī)制：低頻rTMS刺激DLPFC，從而增加松果體褪黑素的分泌，同時(shí)能夠使去甲腎上腺素及腦血清素濃度增加。這些物質(zhì)對生理功能及睡眠周期的正常維持有著極大幫助[13-14]。③神經(jīng)再生機(jī)制：重復(fù)磁場刺激作用于小鼠內(nèi)嗅海馬切片培養(yǎng)組織時(shí)，與非刺激培養(yǎng)相比，rMS可以在神經(jīng)元的不同樹突區(qū)域上影響突觸可塑性。低頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有利于海馬神經(jīng)再生并可起到修復(fù)效果，從而減輕海馬損傷，改善慢性失眠。