巨春雷，胡昌辰，陳勝利*

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院

應(yīng)激性生活事件(stressful life events)是指對個體有害或有潛在威脅性，需要個體做出適應(yīng)的生活事件。應(yīng)激性生活事件可引起機體的應(yīng)激反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)個體情感(如增加焦慮、抑郁、恐懼程度)、改變行為方式（如吸煙、酗酒、失眠）或是通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對心、腦等主要器官和內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等產(chǎn)生一定影響。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激性生活事件和腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性。下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)和交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(SAM)在應(yīng)激性生活事件和疾病的發(fā)生中起橋接作用[1-2],一方面可引起糖皮質(zhì)激素、腎上腺素、去甲腎上腺素的釋放，抑制免疫反應(yīng)；另一方面可通過交感神經(jīng)的β腎上腺素能信號通路來調(diào)控某些基因的表達,促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。當前,國內(nèi)外對應(yīng)激性事件與腫瘤相關(guān)性研究主要集中在應(yīng)激性生活事件與腫瘤的發(fā)生及發(fā)生機制等方面。對于兩者之間的相關(guān)性對臨床護理工作的指導(dǎo)報道較少。在臨床護理工作中，通過心理疏導(dǎo)靶向降低機體對應(yīng)激性生活事件的過度應(yīng)激反應(yīng)，對于腫瘤的防治具有重大意義。

1 應(yīng)激性生活事件與腫瘤

1.1 應(yīng)激性生活事件對腫瘤的影響 肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率位居所有腫瘤發(fā)病的前3位[3]。肺癌病人在確診前5年經(jīng)歷較多的應(yīng)激性生活事件，其福爾摩斯-拉赫(Holmes and Rahe)壓力評分較高，且在眾多應(yīng)激性生活事件中，喪子可使得雙親罹患肺癌的風(fēng)險明顯增加[4]。乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險與應(yīng)激性生活事件具有劑量反應(yīng)關(guān)系。多項研究發(fā)現(xiàn)，重大疾病病史、喪親、喪偶亦可使乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險增加，而且女性兒童時期的情感虐待史也與乳腺癌的發(fā)病具有相關(guān)性[5-8]。喪親、喪偶、職場壓力、失業(yè)及經(jīng)濟困難等應(yīng)激性生活事件則與結(jié)直腸癌的發(fā)病具有相關(guān)性[9-10]。兒童對應(yīng)激性生活事件極為敏感，兒童腫瘤的發(fā)生也與應(yīng)激性生活事件具有相關(guān)性[11]。此外，喪子亦可使雙親罹患淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、腫瘤及黑色素瘤的風(fēng)險增加，使女性罹患子宮癌、卵巢癌等婦科腫瘤的風(fēng)險增加?？梢姂?yīng)激性生活事件在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，是多種腫瘤的潛在病因或危險因素。動物試驗也發(fā)現(xiàn)社交孤立可使得乳腺癌的發(fā)病率增加[12]。研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻斷劑能預(yù)防肺癌的發(fā)生,還可明顯降低乳腺癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、病死率[4,13]。

1.2 正性生活事件對腫瘤的影響 關(guān)于正性生活事件與腫瘤的研究當前尚存爭議。Ashktorab等[9]發(fā)現(xiàn)，正性生活事件促進了非裔美國人結(jié)直腸癌的發(fā)病。但動物試驗卻表明，正性生活事件有抑制腫瘤的作用。豐富環(huán)境（enriched environment）可對機體產(chǎn)生良性應(yīng)激,通過影響腫瘤生存的微環(huán)境來抑制小鼠惡性黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌和胰腺癌移植瘤的生長。其可能機制是：通過下丘腦-交感神經(jīng)-脂肪細胞軸（HSA），使得下丘腦腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達增高，通過β腎上腺素能受體，選擇性激活交感神經(jīng)支配的白色脂肪組織，使得瘦脂素釋放減少，脂聯(lián)素的生成增加，脂聯(lián)素能夠抑制腫瘤的形成和腫瘤血管形成，而且豐富環(huán)境也可增強小鼠體內(nèi)自然殺傷細胞的殺傷能力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，正性生活事件對乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險無顯著影響，但似乎可緩沖負性生活事件的負效應(yīng)[5]，有待進一步研究。

2 應(yīng)激性生活事件影響腫瘤的機制

目前，關(guān)于應(yīng)激性生活事件促進腫瘤發(fā)病的作用主要有以下幾個機制。①抑制免疫功能：通過激活下丘腦垂體腎上腺素軸和交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)增加皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素的分泌，抑制巨噬細胞和單核細胞表達白介素（IL-2）等因子的生成，使得自然殺傷細胞的殺傷力減退[15]；②增強腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力：應(yīng)激激素通過與β-腎上腺受體相結(jié)合，通過環(huán)磷酸腺苷（c-AMP）依賴的信號通路引起細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK 1/2）的磷酸化，促進肺腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移[16]；③誘導(dǎo)DNA發(fā)生突變并可使得DNA的自我修復(fù)能力顯著下降:糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺可通過誘導(dǎo)一氧化氮合酶使得活性氧（ROS）或活性氮（RON）大量產(chǎn)生，對DNA產(chǎn)生明顯的損傷，也可通過干擾紫外線損傷的DNA的修復(fù),抑制細胞凋亡來誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[10,17]；④誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生耐藥性：腎上腺素可上調(diào)多藥物耐藥蛋白-1,使得腫瘤組織對化療藥物產(chǎn)生耐藥性[18]。

3 應(yīng)激性生活事件與腫瘤的相關(guān)性對臨床護理工作的啟示

盡管部分應(yīng)激性生活事件的發(fā)生存在一定的偶然性，但仍要重視應(yīng)激性生活事件在腫瘤的發(fā)生和進展中扮演的重要角色。在臨床工作中，不難發(fā)現(xiàn)由于機體的過度應(yīng)激反應(yīng)，大多數(shù)腫瘤病人術(shù)后都會出現(xiàn)焦慮、抑郁、社交困難等不良情緒，這在一定程度上也能影響腫瘤的預(yù)后。所以，減少機體的過度應(yīng)激反應(yīng)可作為腫瘤防治的潛在靶點。國內(nèi)最新研究也證明，常規(guī)護理結(jié)合心理疏導(dǎo)可提高病人漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分及CD4＋含量、CD4＋/CD8＋值，有效改善放化療后腫瘤病人的心境狀態(tài)及免疫功能,提高病人生活質(zhì)量與社會生活能力[19]。對于晚期病人，常規(guī)護理輔以臨終關(guān)懷護理也能改善病人的心理及疼痛狀態(tài)，緩解病人的消極、悲傷情緒[20]。所以，一方面，醫(yī)護人員應(yīng)充分重視腫瘤病人心理狀況,面對高危人群及時做好宣教和術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的科學(xué)護理及心理疏導(dǎo)工作[21]；另一方面要改進護理模式，通過常規(guī)護理結(jié)合心理疏導(dǎo)等方式減輕機體對應(yīng)激性生活事件的過度應(yīng)激，提高腫瘤病人生存質(zhì)量，延長病人無進展生存期和總生存期，豐富和完善多學(xué)科診療模式。

4 小結(jié)及展望

應(yīng)激性生活事件可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺素軸和交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，繼而引起機體的過度應(yīng)激，在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、兒童腫瘤等疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用，且喪親在多種腫瘤的發(fā)生和進展中作用顯著。關(guān)于應(yīng)激性生活事件與其他腫瘤的發(fā)生和進展的關(guān)系仍有待進一步研究。正性生活事件則可通過下丘腦交感神經(jīng)脂肪組織這一通路抑制腫瘤的發(fā)生和進展，這表明腫瘤的發(fā)生、進展與應(yīng)激性生活事件的類別、強度、發(fā)生時間有一定關(guān)聯(lián)性，常規(guī)護理結(jié)合心理疏導(dǎo)、臨終關(guān)懷護理的模式在改善病人預(yù)后及提高病人生存質(zhì)量中發(fā)揮重要的作用。

應(yīng)激性生活事件與腫瘤發(fā)生和進展具有相關(guān)性，在指導(dǎo)臨床工作中具有很重要的意義。從預(yù)防的角度來看，一是應(yīng)當減少不必要的應(yīng)激性生活事件（如家庭糾紛等）的發(fā)生；二是要避開應(yīng)激敏感期，因為個體在出生前期、嬰兒期、兒童期、青春期對應(yīng)激源極為敏感，較小的應(yīng)激原可引起極大的應(yīng)激反應(yīng)[22-23]；三是對于腫瘤的高危人群，可予以篩查應(yīng)激性生活事件，如有必要，應(yīng)當提供恰當?shù)男睦碜稍兒蜕鐣С?，同時可預(yù)防性使用β受體阻滯劑[24]。從診斷的角度來看,應(yīng)激性生活事件可預(yù)測未發(fā)疾病的發(fā)生和復(fù)發(fā)。從治療的角度來看，可通過改進臨床護理模式，豐富和完善術(shù)后恢復(fù)綜合方案(ERAS)和多學(xué)科診療模式使病人獲益。