白龍洲, 楊 麗

(1.河南中醫(yī)藥大學, 河南 鄭州 450000 2.河南省鄭州市鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科, 河南 鄭州 450000)

白塞病(Behcet's disease,BD)也稱為貝赫切特綜合征、絲綢之路病。作為特殊的一種血管性疾病，其囊括各級動、靜脈炎癥，程度各異。在經(jīng)典三聯(lián)征之外，人體多器官多系統(tǒng)均可受其累及[1]，但消化道受累比較少見，最容易被忽視。Jensen最早報道BD患者的消化道表現(xiàn)，由此胃腸道病變作為并發(fā)癥而被人們所關(guān)注。在中國大陸，此病的發(fā)病率約為14/10萬，男性青壯年患者更為常見，相較于女性，程度亦更重[2]。據(jù)統(tǒng)計，以消化道抱恙為首發(fā)癥狀就醫(yī)的BD患者占據(jù)的比例極低，僅3.3%，但胃腸道病變卻是BD患者伴發(fā)惡性腫瘤的高危因素[3]，故本文從BD密切相關(guān)的胃腸道疾病的發(fā)病機制、診斷、治療等方面進行綜述，以期能早期發(fā)現(xiàn)并有效治療該疾病。

1 發(fā)病機制

白塞病引起消化道異常的發(fā)病機制至今尚未有闡述完整的定論。目前認為與遺傳與免疫因素，地理環(huán)境以及微生物感染均有一定的相關(guān)性。

1.1遺傳與免疫因素:TNFAIP3單基因發(fā)生有害突變導致其特定功能減退甚至缺失，核因子(NF-kB)通路同時被激活，A20單倍體劑量達不到正常水平，從而引起早發(fā)性全身性炎癥以及BD的胃腸道潰瘍樣臨床結(jié)果[4]。有研究報道：8號染色體三體是白塞病患者存在消化道損害的危險因素之一，二者有一定的相關(guān)性。目前更加深入的機制尚不明確，可能的一種解釋為白塞病和8號染色體三體免疫異常的基因可能重疊，二者具有一定的同源性[5]。在腸道受累的早期，炎癥的驅(qū)動和進展都與Th1和Th17細胞相關(guān)。此外，長期異常細胞因子的產(chǎn)生以及穿孔素和Fas-Fas配體介導的細胞毒性都是上述T細胞損傷黏膜的途徑。在腸道黏膜水平觀察到了TNF-α、INF-α、IL-12p35和IL-27等的mRNA上調(diào)表達，表明Th1細胞在腸黏膜水平上應答的關(guān)聯(lián)性。IL-17A、IL-23R和STAT4等分子水平上的多態(tài)性，表明Th17細胞與器官損傷機制也有極大的關(guān)聯(lián)。效應T細胞組成比例的失衡都與調(diào)控其分化的關(guān)鍵基因過度表達有關(guān)。故具有遺傳易感基因背景的人群,可能更容易協(xié)同外來物如細菌，微生物等共同刺激自身免疫系統(tǒng),誘發(fā)強烈應答,造成免疫紊亂，加重炎癥損害。

1.2地理環(huán)境:一項美國完成的隊列研究中，結(jié)果顯示白塞病患者的胃腸道累及占比差異中，其他地區(qū)要顯著低于東亞地區(qū)[6]。據(jù)統(tǒng)計，在地中海地區(qū)發(fā)病的白塞病患者，胃腸道受累人數(shù)約占3%～26%，而在人口較少的遠東地區(qū)，該比例可高達60%。可見，在不同的地理和地域環(huán)境中，白塞病的表現(xiàn)形式以及發(fā)病機制很可能存在不小的差異。一種可能的解釋為，不同的地理環(huán)境培育不同的種族，飲食習慣、易感基因甚至外界微生物環(huán)境在各個族群間均可存在差異。據(jù)此構(gòu)成發(fā)病機制之一。

1.3微生物感染與腸道菌群變化:幽門螺桿菌菌體抗原與人熱休克蛋白(HSP)具有分子同源性，后者在BD患者胃腸黏膜中表達較高，細菌抗原對δγ T cells的刺激作用可通過人同源性HSP分子加強，進一步引發(fā)強烈的炎癥反應，損傷胃腸組織。同時，Hp感染自身亦常常與胃腸道潰瘍密不可分。一項研究表明：BD患者有腸道菌群的失調(diào)，其中產(chǎn)生具有維護腸道正常功能作用的丁酸鹽的菌屬減少[7]。Jo等[8]的一項研究得出：所有BD患者若存在消化道表現(xiàn)，約三分之一以上會有小腸細菌繁殖的失控。目前認為腸道菌群與腸道微環(huán)境，機體的免疫功能密切相關(guān)，但BD患者腸道菌群紊亂和失調(diào)與其累及腸道是否存在確定的因果關(guān)系，還有待更深入的研究證據(jù)支持。

2 白塞病累及胃腸道主要表現(xiàn)

BD胃腸道的損傷方式可以分為兩種，①與中性粒細胞或者淋巴細胞浸潤相關(guān)的胃腸道黏膜非特異性炎癥以及相關(guān)靜脈炎引起的潰瘍[9]。②腸系膜血管結(jié)構(gòu)功能障礙引起的動脈瘤，血栓以及血管閉塞造成的缺血性損傷。

2.1潰瘍形成:BD的消化道病變部位涵蓋完整的消化道，從口腔到肛門均可以累及，病變形式主為潰瘍形成，反復發(fā)作性口腔潰瘍是白塞病極為重要的診斷標準之一。胃腸道潰瘍?nèi)绯掷m(xù)進展，可出現(xiàn)穿孔，腸梗阻及消化道大出血等并發(fā)癥[10]。其中潰瘍發(fā)生率排第一位的是回盲部，居于第二的是食管潰瘍。潰瘍間黏膜多表現(xiàn)正常，如若潰瘍表現(xiàn)為孑立厚大，形狀似橢圓形，則最有診斷意義。臨床癥狀主要表現(xiàn)為反復發(fā)作性腹部疼痛，腹瀉，便血或者腹部包塊形成。較為嚴重者潰瘍出現(xiàn)穿孔，甚至可能因消化道大出血而導致循環(huán)血量不足，引起休克死亡。腸道出血性疾病中，穿孔發(fā)生率高達50%，并導致廣泛腹膜炎，預后較差。最為多見的穿孔部位也是回盲部。孤立分散的潰瘍其外形常常呈現(xiàn)類圓形或者橢圓形，該外觀多有穿孔以及出血的趨勢。若患者腹瀉是腸源性因素引起，則自由腸穿孔的發(fā)生就更加容易。腸穿孔的確切機制并不清楚，原因之一可能為典型的潰瘍多較大，分散存在且內(nèi)部空虛，容易穿孔，若潰瘍聯(lián)合腸道擴張就更有穿孔的趨勢，腸源性因素引起的慢性腹瀉患者中，腹脹造成梗阻附近腔內(nèi)壓力較高，穿孔風險成倍增加。主要表現(xiàn)為急性彌漫性腹膜炎體征，行腹部X線檢查發(fā)現(xiàn)膈下游離氣體是典型的證據(jù)。

2.2腸系膜血管疾病:BD病理檢查為典型的以靜脈炎癥為主的血管炎，多系統(tǒng)性血管內(nèi)皮功能障礙是其的獨特表現(xiàn)，亦是繼發(fā)性腸出血的發(fā)病基礎(chǔ)。但一項研究表明腸型白塞病血管炎的查出率很低，僅為7.4%。目前，通過內(nèi)鏡取部分樣本進行活檢，很少見到典型的血管炎。推測可能的原因包括內(nèi)鏡下取材比較浮表，難以成功取到診斷血管炎所需要的病變血管，這亦是其漏診誤診率高的原因之一。此外，在腸道炎癥發(fā)作后不久，急性血管炎特征就可能會消失[11]。BD并發(fā)腸系膜靜脈血栓形成較為少見，多為個案報道，且此病為慢性病程，在病變血管因完全阻塞而失去功能之前均會有成批的側(cè)支循環(huán)形成并開放。BD合并胃腸道動脈瘤亦極為罕見，但會引起消化道大出血，病情較兇險。曾有報道一例BD患者因回盲性動脈瘤破裂導致的大量胃腸道出血，危及生命。除外回盲部動脈瘤，白塞病還可引起腸系膜下動脈瘤，以及腸系膜上動脈閉塞后引起腸梗塞情況，以及表現(xiàn)為急性大量下消化道出血，不過均為罕見的個例。

3 生物標志物與診斷

BD一旦累及胃腸道則具有反復發(fā)作不能完全治愈的特點，目前而言，白塞病在臨床上的診斷最主要的依據(jù)即為其多系統(tǒng)累及的表現(xiàn)，內(nèi)鏡檢查為輔助手段，金標準仍然是病理學檢查。理解并熟練掌握相關(guān)生物標志物對準確推斷疾病進展情況和積極治療評定預后均有一定的引導意義。

3.1生物標志物

3.1.1CRP與ESR:C反應蛋白(CRP)的水平可以間接反映出內(nèi)鏡下潰瘍活動度的情況以及腸BD疾病活動指數(shù)(DAIBD)的高低，二者同漲同消呈正相關(guān)關(guān)系。與腸道內(nèi)鏡下潰瘍活動度和DAIBD亦呈正相關(guān)關(guān)系的還有ESR水平。腸道手術(shù)后6個月之內(nèi)復發(fā)并且再行手術(shù)的危險因素即包含高水平的ESR。腸道潰瘍分布位置，ESR>24mm/h,未進行英夫利昔單抗治療均是非手術(shù)患者預后不良的獨立危險因素[12]。

3.1.2ASCA與CTDP1抗體:抗釀酒酵母抗體(ASCA)與腸道受累的BD患者有一定的關(guān)系。以其作為指標診斷腸道受累的白塞病患者，靈敏度不低，可達40%以上[13]?？筊NA聚合酶Ⅱ亞基AC-末端結(jié)構(gòu)域磷酸酶(CTDP1)抗體對白塞病的診斷敏感度為23.86%，特異度94.36%。RNA聚合酶Ⅱ亞基RPB1作為與目標抗原CTDP1相互結(jié)合的主要蛋白，擁有調(diào)控有絲分裂的功能，可能參與白塞病患者長期的黏膜潰瘍病程[14]。

3.1.3FC與熱休克蛋白:Kim等的研究結(jié)果顯示，糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)與患者DAIBD評分呈負相關(guān)關(guān)系，相當程度上可以推測腸BD患者的臨床活動度。小樣本回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)，相比于要和此病做鑒別診斷的克羅恩病，腸型白塞病患者血清熱休克蛋白家族成員6的表達要更高，有望成為新的指標。

3.2診 斷

3.2.1膠囊內(nèi)鏡檢查:目前尚無能夠早期確診BD累及胃腸道的方法。一項薈萃分析表明，病變部位在小腸的患者，膠囊內(nèi)鏡的檢出率為87%，對于出血部位，其診斷率更是要高于傳統(tǒng)的方式。顯性消化道出血的準確率高達92%，隱性出血診斷準確率為44%。因此有消化道表現(xiàn)的白塞病患者，無論輕微與否，均建議行膠囊內(nèi)鏡檢查，以評估病變部位嚴重程度，對解釋相關(guān)癥狀有較大幫助，且對早期診斷準確率的提高，和進一步減少漏診率有益無害。

3.2.2無創(chuàng)無輻射核磁共振小腸造影檢查:無創(chuàng)無輻射核磁共振小腸造影檢查作為一種新興技術(shù)，對末端回腸和盲腸經(jīng)典炎癥性表現(xiàn)的診斷有獨特的價值?？捎^察到腸壁廣泛性彌漫性增厚和息肉狀外形，利用擴散加權(quán)圖像技術(shù)，可同時提示腸腔狹窄表現(xiàn)、腸壁黏膜水腫及腸系膜血管充血等各種情況。且白塞病發(fā)病群體側(cè)重于中青年，該年齡段的患者對無創(chuàng)無輻射核磁共振小腸造影檢查較為配合，相比其他影像檢查而言，更容易得到較高質(zhì)量的圖像。目前仍然沒有高特異性，高靈敏度的生物標志物和檢查方法來診斷或預測BD的胃腸道癥狀，依舊是需要攻克的重難點。

4 治療方法

BD胃腸道累及目前并不能完全治愈，仍然缺少系統(tǒng)有效的治療方案。治療過程中需要反復評估病情。現(xiàn)階段治療的主要目標是利用藥物誘導并延長病情緩解時間，減輕炎癥損害，以減少復發(fā)(頻繁復發(fā)是腸道狹窄的危險因素)。避免嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)，避免手術(shù)和難以逆轉(zhuǎn)的腸道損傷。強調(diào)休息，飲食和營養(yǎng)。有研究顯示，少渣飲食對于緩解腸型白塞病的癥狀很有幫助，甚至可使原有的輕度病變消失。

4.1藥物治療:控制輕型患者的活動性及術(shù)后維持用藥，可考慮使用氨基水楊酸制劑，包括柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；中重度患者可使用糖皮質(zhì)激素；如產(chǎn)生激素依賴性，則可將免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，臨床常選擇硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺等。在黏膜水平的T細胞均能夠產(chǎn)生大量的TNF-α，表明TNF-α的產(chǎn)生是早期活動性腸疾病患者腸道T細胞的特性，這些結(jié)果支持用抗腫瘤壞死因子作為新型的靶向治療。目前的證據(jù)表明，抗腫瘤壞死因子生物制劑優(yōu)勢在于增加Tregs的比例同時，會抑制葡萄膜炎白塞病患者的TH17細胞分化[15]。Treg細胞因其重要的免疫抑制和免疫無能作用，可減輕患者腸黏膜屏障的損傷。相比于單獨使用皮質(zhì)類固醇(CS)治療，同時加用腫瘤壞死因子抑制劑可以顯著改善疾病的活動性，且腸道潰瘍的治愈率也較皮質(zhì)類固醇對照組提高。對于反復發(fā)生的口腔潰瘍，有研究表明，使用二甲雙胍進行治療，可取得較好的療效。實驗室數(shù)據(jù)表明二甲雙胍不僅可以降低CRP、ESR和Th17細胞標志物，還可上調(diào)Treg細胞標志物的表達，該藥對預防感染亦有一定的效果。新的治療方法中，使用英夫利西單抗或古老的中醫(yī)藥配方甘草湯聯(lián)合沙利度胺在臨床反應滿意度和緩解率均較好。

4.2手術(shù)治療:當藥物治療情況不理想或出現(xiàn)更嚴重的胃腸損傷時，手術(shù)不可避免。據(jù)統(tǒng)計，約有三分之一的病人會因為常規(guī)治療的失敗最終選擇手術(shù)。腸道穿孔和消化道大出血是手術(shù)的絕對適應癥，相對適應癥則為腹腔膿腫，瘺管和狹窄等。腸穿孔、出血以及梗阻的形成是患者突發(fā)急腹癥主要的原因，控制白塞病的現(xiàn)有臨床癥狀，同時對消化道損傷進行必要的手術(shù)處理是其治療原則?；镜氖中g(shù)方式為對發(fā)病部位的腸管進行切除，同時需要對患者的腹腔進行沖洗和引流。手術(shù)術(shù)式可以采用腹腔鏡治療，亦可以剖腹治療。有學者對兩種術(shù)式的結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)二者術(shù)后結(jié)果相差并不大，但采用腹腔鏡術(shù)式的治療組有著手術(shù)時間短，出血量少的優(yōu)勢[16]。兩種方法的安全性也無差別。就疾病而言，無論是哪種手術(shù)治療，都不會改變該病的自然病程，且術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)本身的風險均較大。因此，對于白塞病出現(xiàn)消化道損害患者是否手術(shù)需要慎重考慮。多數(shù)的患者存在胃腸吸收功能障礙，且若產(chǎn)生出血，穿孔等嚴重并發(fā)癥時，會完全禁食禁水。加之活動期時代謝率亦會升高，因此，病人均會有不同程度的營養(yǎng)不良。有研究顯示，圍手術(shù)期給予患者營養(yǎng)支持，可以明顯改善病人全身營養(yǎng)狀態(tài)，不僅對提高病人針對手術(shù)的耐受力有幫助，術(shù)后恢復需要的時間也可以顯著縮短。

5 總結(jié)和展望

BD的胃腸道受累在臨床上較為常見，但預后較差，復發(fā)率高。消化道癥狀通常較晚出現(xiàn)，除了常見的，如腹痛，腹脹，腹瀉等之外，還可為嘔吐，胸骨后疼痛，吞咽困難等不典型的表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)布加綜合征，需要各位消化科的醫(yī)師注意提高對該病的認識，注意鑒別。同時白塞病發(fā)病之后會傷及闌尾而導致急性闌尾炎也有病例報道，但二者是否具有確切的相關(guān)性，有待大樣本研究的證實。目前缺乏高敏感性和特異性的生物標志物，尚未有系統(tǒng)有效的治療方法，需要更多的研究來深入探索。