王 琦,趙亞茜,諶曉莉,肖慶齡

(南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210028)

肺纖維化(pulmonary fibrosis)是各種原因導致的以進行性呼吸困難、喘息、氣短、干咳等為臨床表現，以限制性通氣功能障礙、低氧血癥、慢性進行性彌漫性肺間質纖維化為特點的疾病。西醫(yī)治療包括N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、尼達尼布等藥物治療和氧療、肺康復、肺移植等非藥物治療[1]。中醫(yī)藥治療本病具有獨特的優(yōu)勢。

1 肺纖維化的中醫(yī)病名歸屬

根據肺纖維化呼吸困難、喘息、氣短等臨床癥狀，可將其歸屬于“肺痹”、“肺痿”范疇。“肺痹”最早見于《素問·痹論篇第四十三》，“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺”、“凡痹之客五臟者，肺痹者，煩滿，喘而嘔?！逼渲赋觥胺伪浴笔恰捌け浴比站貌挥?，復感外邪，內傳于臟。李富增[2]等根據患者臨床表現，認為肺纖維化當以“肺痹”論之，病機屬本虛標實，責之于虛、痰、濕、瘀，病位在肺，涉及腎、脾等臟?！胺勿簟笔滓娪凇督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈治證》，“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病。”國醫(yī)大師王春娥[3]認為肺纖維化臨床癥狀雖不以咳吐涎沫為主，但并發(fā)感染時可見，同時“肺痿”為肺葉痿廢不用，與肺纖維化的病理變化相對應，應歸于“肺痿”范疇。徐疏影[4]等通過研讀經典，探索肺纖維化的發(fā)病機理，觀察總結臨床經驗后也認為肺纖維化應屬“肺痿”范疇。葛均波[5]等則認為肺纖維化早期類似“肺痹”的邪氣痹阻，后期則以類似“肺痿”的氣血痹阻為主，其進展過程是“肺痹”向“肺痿”的轉化。

2 肺纖維化的病因病機

現代醫(yī)學中肺纖維化的病因尚不明確，其危險因素包括吸煙及環(huán)境暴露，病毒感染及遺傳因素也不能排除[5]，而中醫(yī)方面對此病的病因病機認識較為深入。

2.1古代文獻論述：《素問》、《金匱要略》等古代文獻中將肺纖維化的病因論述為以下幾種[6]：①外邪侵襲，肺臟失調：肺在五臟六腑中位置最高，亦為嬌臟，外合皮毛，開竅于鼻，與天氣直接相通，故外邪最易犯肺，肺氣受損；②情志內擾，肺氣受損：肺在志為憂，故悲憂易于傷肺氣，導致肺氣宣降失司，氣滯則胸悶喘憋，日久則氣郁化火，耗傷津液，肺臟失養(yǎng)失用；③房勞酒傷，肺腎虧虛：房勞易致腎虛，肺為腎之母，子虛則盜母氣，肺為氣之主，腎為氣之根，肺虛則氣失其主，腎虛則氣失攝納，從而發(fā)為喘息、氣短；④失治誤治，正氣內虛：失治誤治導致肺氣腎精受損，瘀阻肺絡，從而發(fā)為本病。

2.2現代醫(yī)家的觀點:劉曉[7]等認為，“燥勝則干”為肺纖維化的基本病機，《素問》所言“肺熱葉焦”與“燥勝則干”具有一致性，《金匱要略》則言“肺燥津傷、肺氣虛冷”，與“燥勝則干”致痿異曲同工。燥勝則傷氣陰，氣虛無力運行津血則致痰生血瘀，津傷則致肺葉不得濡潤而失用，痰濁、瘀血、燥毒等結于肺絡，而致本病。任培中[8]等將肺纖維化歸屬于“虛喘”范疇，其認為肺纖維化患者的氣喘類似于虛喘的呼吸淺短快速，活動后加重，臨床癥狀具有相似性，原發(fā)病因為氣虛，關鍵病機為腎精虧虛。楊斕[9]等將肺纖維化的病因病機歸為“陰火”，為肝腎中相火轉化而來。脾胃氣虛、腎陰腎陽虛損等均可導致“陰火”內生，灼傷肺陰，宗氣生化乏源，無法司呼吸貫心脈，導致痰瘀阻絡，其常見證型為氣陰兩虛證及痰瘀互結證。徐嘉[10]等從絡病理論展開，認為肺纖維化的進展與絡病學說中“久病入絡”相吻合，以正氣不足為根本，虛實兼夾為關鍵病機，虛、痰、瘀、熱、毒為病機特點。

3 肺纖維化的中醫(yī)藥治療

3.1經方治療:現代醫(yī)家通過藥理研究發(fā)現部分經方具有治療肺纖維化的作用，如補肺湯加減可治療肺腎兩虛證，瀉肺湯和麥門冬湯可用于治療肺陰虧虛證，補陽還五湯治療肺纖維化痰瘀互結證等。劉楊[11]等應用補肺湯加減(黃芪20g、丹參15g、黨參10g、補骨脂15g、桑白皮10g、百部10g)治療肺纖維化肺腎兩虛證。其通過博萊霉素所致肺纖維化小鼠模型實驗，發(fā)現補肺湯加減能改善肺纖維化組織病理學表現并且可減少肺組織膠原增值，而且可減少自噬相關蛋白Smad3的表達，升高ATG5、p62的表達，表明了補肺湯對于肺纖維化的形成有調節(jié)作用。前期研究表明出自《輔行訣臟腑用藥法要》的瀉肺方加減(葶藶子、大黃、生地黃、竹葉、甘草)可治療肺陰虧虛肺纖維化。安方玉等[12]通過動物實驗驗證了此方能通過提高抗氧化能力、調節(jié)NO代謝、降低Hyp的含有量等多種機制延緩肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。楊昆[13]等通過研究探明了補陽還五湯加減能改善肺組織病理變化，并且可通過降低炎性指標IL-1β、TNF-α、MHGB1的濃度抑制肺纖維化，提示了益氣活血類方劑在防治肺纖維化方面有著良好應用前景。楊邯捷[14]受楊昆等研究啟發(fā)，通過動物實驗證明補陽還五湯還可通過干預內皮間質轉換來減輕模型大鼠的肺纖維化。麥門冬湯作為張仲景所著《金匱要略》中肺痿病的主方，是中醫(yī)治療肺纖維化的經典方劑。劉銳[15]等通過博萊霉素所致肺纖維化大鼠模型實驗證明麥門冬湯通過調節(jié)纖維化肺組織實變區(qū)內AEC IIs的GRP78和CHOP蛋白表達、緩解ERS壓力及抑制肺組織中TGF-β1、MMP-9、TIMP-1表達水平來延緩肺纖維化發(fā)生發(fā)展。

3.2驗方治療:苗青[16]等認為肺纖維化最主要的病機為肺腎虧虛，治宜補腎納氣，自擬“補腎通絡湯”(仙茅、五味子、仙靈脾、黃芩、炙黃芪、莪術、威靈仙、三棱、旋覆花、半夏、干姜、地龍)，通過前瞻性研究，以N-乙酰半胱氨酸膠囊為對照組，觀察28例臨床病例療效，發(fā)現其可以改善患者呼吸困難、干咳等臨床癥狀，提高患者的6min步行距離和生活質量，值得進一步研究?？略娢腫17]國醫(yī)大師以“治肺不遠溫”為治療理念，認為肺纖維化以虛實夾雜、陽虛寒凝為本，組麻黃、白芥子、炮姜炭、肉桂、熟地黃、鹿角膠、桃仁、紅花、川芎、地龍、土鱉蟲為“溫肺化纖湯”，全方活血與溫陽合用，祛痰與通滯相伍，共奏溫陽活血、散寒通滯之功，可改善患者的臨床癥狀及胸部CT表現。

3.3單藥治療:黃芪含有多種藥效成分，能通過以下方面干預肺纖維化的發(fā)生發(fā)展：①調節(jié)多種信號傳導通路；②調節(jié)細胞分化關鍵因子及基因的表達；③調節(jié)氧化應激反應；④調節(jié)炎癥反應；⑤改善組織形態(tài)學；⑥端粒酶激活作用；⑦調節(jié)細胞外基質及基質金屬蛋白酶。甘草中的藥效成分可以降低肺纖維化組織中的HYP水平，同時抑制Collagen I表達，通過調控炎癥和氧化應激相關反應來改善肺纖維化。有研究指出，美洲大蠊活性提取物可通過降低TGF-β1、TNF-α、HYP、COL-1、α-SMA的表達，延緩肺組織病變，干預肺纖維化的進一步發(fā)展。

4 結 論

綜上所述，肺纖維化作為慢性遷延性疾病，西醫(yī)方面治療措施較少，且部分藥品價格高昂不能廣泛應用于臨床，療效方面也讓人不甚滿意。中醫(yī)方面，多數學者將其歸屬于“肺痿”、“肺痹”范疇，本質為本虛標實，其病因多為外邪侵襲、情志所傷、房勞酒傷、失治誤治等，基本病機多為肺腎虧虛、痰瘀互結等，臨床在遣方用藥的基礎上還可加用針灸等治療措施。但中醫(yī)方面缺乏統(tǒng)一的證型分布認識，治則治法也不盡相同，且臨床樣本量較少，療效無統(tǒng)一標準，無法進一步深入研究。將來應在中醫(yī)理論結合現代實驗技術的基礎上，開展多中心、大樣本的臨床觀察及進行更深入的實驗。