史紀(jì)元 王建華 夏躍勝

癌癥惡病質(zhì)是以糖類、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常為特征的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕、食欲下降、貧血、虛弱等。癌癥惡病質(zhì)發(fā)病率高，多見于晚期癌癥患者，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為免疫狀態(tài)、炎癥因子以及氧化應(yīng)激在惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。惡病質(zhì)伴發(fā)重度貧血嚴(yán)重影響患者的生存時間及生活質(zhì)量，通過輸血能暫時糾正癌性重度貧血，而改善腫瘤患者惡病質(zhì)狀態(tài)才是根本治療措施[1,2]。但目前臨床還沒有治療癌癥惡病質(zhì)的特效藥物。圣和散是夏躍勝教授多年來用于治療惡性腫瘤的復(fù)方中藥，能提高免疫功能和延長生存時間[3-5]，本研究對癌癥惡病質(zhì)伴重度貧血患者采用圣和散聯(lián)合輸血治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月—2019年9月共收集符合入選條件患者102例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組51例。觀察組中男32例，女19例；年齡29～82 歲，平均年齡63.51歲；其中肺癌13例，大腸癌11例，胃癌9例，食管癌6例，肝癌5例，乳腺癌3例，腎癌、卵巢癌、膽囊癌、前列腺癌各1 例; TNM 分期Ⅲ期18例，Ⅳ期33例。對照組中男31例，女20例；年齡28～83歲，平均63.48歲；其中肺癌12例，大腸癌10例，胃癌9例，食管癌7例，肝癌5例，乳腺癌3例，腎癌2例，卵巢癌、膽囊癌、前列腺癌各1 例；TNM 分期Ⅲ期19例，Ⅳ期32 例。2組各項(xiàng)資料均無顯著差異，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)有明確的病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Fearon惡病質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[7]； 預(yù)計生存期>3個月；血紅蛋白：30～50 g/L。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病而不能耐受此項(xiàng)治療者；卡氏 (KPS ) 評分<50 分；對試驗(yàn)用藥不耐受者。

1.3 治療方法對照組予輸注懸浮紅細(xì)胞4 U，口服醋酸甲地孕酮分散片(西安德天藥業(yè)股份有限公司)，160 mg/次，1次/d，晨服。治療組予輸注懸浮紅細(xì)胞 4 U 后，予圣和散口服，6 g/次，3次/d。方藥主要含黨參、太子參、玄參、炒白術(shù)、薏苡仁、土鱉蟲、白花蛇舌草、肉蓯蓉、蟾蜍、甘草，經(jīng)多酶乳化流程水提后[2]，制成散劑(1 g相當(dāng)于生藥3.2 g), 6 g/次, 3次/d。30 d 為一個療程，共觀察2個療程，2組患者治療期間除靜脈能量輸注維持治療外，不采用其他相同作用的藥物或治療措施。

1.4 觀察指標(biāo)①生活質(zhì)量評定：以KPS 評分為標(biāo)準(zhǔn)[8]，治療后評分較治療前提高≥10分為提高，減少10分及10分以上為降低，增減10分以內(nèi)為穩(wěn)定；②依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[7]評價消瘦、納差、氣短、乏力、腹脹癥狀體征，按無至嚴(yán)重分級分別計0～3 分，總分0～15 分；③營養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能評價：檢測血清白蛋白、血紅蛋白、CD4+/CD8+和NK的變化；④炎癥指標(biāo)評價：檢測血清TNF-α、IL-1、和IL-6的變化；⑤氧化應(yīng)激及自噬水平評價：ELISA 法檢測血清ROS、LC3II的變化。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)癥狀評分比較治療前觀察組與對照組中醫(yī)癥狀評分分別為(11.46±2.13)分和(11.38±2.15)分，2組癥狀體征評分比較無顯著差異(P>0.05)；治療后2組中醫(yī)癥狀評分依次為(3.26±0.81)分和(9.62±1.05)分，2組患者中醫(yī)癥狀均較治療前有明顯改善(P<0.05)，觀察組中醫(yī)癥狀改善幅度明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.2 2組患者KPS評分療效比較治療組總有效率為88.24%，明顯高于對照組的45.10%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者KPS評分療效比較 (例，%)

2.3 2組患者免疫和炎癥相關(guān)指標(biāo)比較觀察組治療后CD4+/CD8+和 NK活性較治療前顯著增強(qiáng)，且明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。觀察組血清TNF-α、IL-1和IL-6 均較治療前明顯下降，且下降幅度明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)；對照組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者免疫和炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 (例，

2.4 2組患者營養(yǎng)、氧化應(yīng)激及自噬狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)比較2組患者外周血紅蛋白、血清白蛋白、ROS及LC3II 細(xì)胞水平與治療前比較均有顯著差異(P<0.05)； 且治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者白蛋白、血紅蛋白、ROS及LC3II比較 (例，

3 討論

癌癥惡病質(zhì)發(fā)生與系統(tǒng)性炎性、代謝異常、氧化應(yīng)激、乏氧、肌肉消耗等多種病理因素有關(guān)，是腫瘤治療的不良預(yù)后因子，可導(dǎo)致放化療耐受性降低、治療延遲或中斷、降低患者生活質(zhì)量。糾正惡病質(zhì)狀態(tài)，有助于提高患者生活質(zhì)量及延長生存期[2,9]。合并重度貧血可加重惡病質(zhì)的疲乏、頭暈、心悸、食欲不振等癥狀，更容易并發(fā)多種感染，增加病死率。輸血是治療重度癌性貧血的有效方法，但由于惡病質(zhì)持續(xù)存在，導(dǎo)致輸血后貧血又很快加重，所以及時解決引起貧血的惡病質(zhì)病因是治療的根本，但目前針對惡病質(zhì)的治療手段有限，僅有的激素類藥物如甲地孕酮，治療效果亦欠佳，并可能引起水鈉潴留、高血壓、高血糖、血栓栓塞等不良反應(yīng)。近年來益氣養(yǎng)陰、健脾化痰、祛積消癥類中藥在癌癥惡病質(zhì)治療中顯示出良好的治療效果[10]，體現(xiàn)了中藥在癌癥惡病質(zhì)治療中的優(yōu)勢。

癌癥惡病質(zhì)屬中醫(yī)虛勞范疇，病機(jī)為氣血虧虛，痰瘀毒結(jié)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi), 邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，《理虛元鑒》強(qiáng)調(diào)：“治虛有三本，肺、脾、腎是也”，對虛勞的治療強(qiáng)調(diào)從肺、脾、腎論治，《醫(yī)宗必讀·虛勞》更重視“后天之本”脾在虛證中的關(guān)鍵作用，認(rèn)為“夫人之虛，不屬于氣，即屬于血，五藏六府，莫能外焉”。蓋脾失健運(yùn)，水谷精微不化，易致痰濕內(nèi)停，出現(xiàn)食欲不振、消瘦、乏力等惡病質(zhì)癥狀。因此對癌癥惡病質(zhì)的中醫(yī)治療，當(dāng)培補(bǔ)正氣為主，兼顧痰濕瘀滯。圣和散是我們近30年來用于治療惡性腫瘤的有效方劑，主要含黨參、太子參、玄參、炒白術(shù)、薏苡仁、土鱉蟲、白花蛇舌草、肉蓯蓉、蟾蜍、甘草。其中以黨參、炒白術(shù)、薏苡仁健脾益氣，太子參、玄參滋陰補(bǔ)腎，培補(bǔ)正氣之不足；以土鱉蟲破瘀散結(jié)，白花蛇舌草、蟾蜍解毒消癥，肉蓯蓉溫陽化積，諸藥合用，使正氣得復(fù)，瘀毒得消。以往研究顯示圣和散能明顯降低惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌和胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)放化療效果[3-5]。本研究提示，癌癥惡病質(zhì)伴重度貧血患者在輸血后應(yīng)用圣和散能顯著改善惡病質(zhì)患者的中醫(yī)癥狀，提高生活質(zhì)量，提示圣和散可改善患者乏力、納差、氣短等惡病質(zhì)癥狀；血紅蛋白、白蛋白是反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標(biāo)[2]，本研究中觀察組治療后血清白蛋白和血紅蛋白水平均較治療前明顯升高，且優(yōu)于對照組，表明圣和散能改善機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)；T淋巴細(xì)胞和NK介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，具有免疫監(jiān)視和殺傷腫瘤的作用，是反映機(jī)體免疫狀態(tài)及機(jī)體免疫監(jiān)視功能的重要指標(biāo)[1, 2]，本研究中觀察組治療后CD4+/CD8+和 NK水平均較治療前明顯改善，提示圣和散能提高機(jī)體免疫水平；癌癥惡病質(zhì)患者體內(nèi)多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)升高，包括TNF-α、IL-1β和IL-6等[1]，這些細(xì)胞炎癥因子通過干擾機(jī)體脂肪、蛋白代謝途徑，影響機(jī)體免疫功能，同時惡病質(zhì)患者的高氧化應(yīng)激水平進(jìn)一步加劇炎性反應(yīng)和代謝的異常[9]，誘發(fā)自噬紊亂，本研究發(fā)現(xiàn)圣和散能明顯降低ROS、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，糾正自噬紊亂。以上是可能圣和散減輕癌癥惡病質(zhì)合并重度貧血患者臨床癥狀體征，提高生存質(zhì)量的主要機(jī)制。