李曉菲，岳 嵩，王晶晶，孫夫麗，馬玉慶，姚 苓，王 莉，張鐵娟，韓吉晶，吳青青

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院超聲科，北京 100026)

21-三體綜合征是胎兒和新生兒中最常見的非整倍體染色體異常。約30%的21-三體綜合征胎兒在孕12～40周發(fā)生宮內死亡[1]，出生者明顯精神發(fā)育遲滯，具有特殊面容，伴生長遲緩及畸形。2003～2011年國內21-三體綜合征發(fā)生率約0.030 5%[2]。目前羊水穿刺為產前診斷21-三體綜合征的金標準，但有創(chuàng)，部分孕婦由于懼怕流產而拒絕接受檢查。于妊娠早中期超聲測量頸項透明層(nuchal translucency, NT)厚度并結合孕婦年齡及血清學指標是篩查21-三體綜合征胎兒的高效方法，國外研究[3]報道檢出率高達90%，假陽性率僅為2%～3%；但歐洲人和亞洲人之間，用于妊娠早中期聯(lián)合篩查的重要血清學指標妊娠相關蛋白A中位數MOM值存在明顯差異[4]。2017年國際婦產超聲學會專家共識[5]指出，無論行否非侵入性產前檢測(non-invasive prenatal testing, NIPT)，均應對孕早期胎兒進行超聲檢查并測量NT，后者仍是篩查21-三體綜合征的重要指標。目前關于NT增厚的標準尚不統(tǒng)一，常見以NT>第95百分位數[6]或≥3.5 mm(第99百分位數)[4]為NT增厚標準，亦有研究[7]以NT≥3.0 mm為標準。本研究觀察11～13+6孕周21-三體綜合征胎兒的超聲表現(xiàn)，探討應用不同NT增厚標準建立的模型篩查高風險人群中11～13+6孕周胎兒21-三體綜合征的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月—2016年5月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院接受超聲檢查的93 562名孕婦，孕11～13+6周；其中1 748名接受胎兒染色體檢查，以106胎產前經染色體檢查確診為21-三體綜合征胎兒為陽性組，同期1391胎染色體正常者為陰性組。排除發(fā)生雙胎輸血綜合征等并發(fā)癥的單絨毛膜性雙胎、三胎及以上妊娠及資料不全者。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8及Voluson 730、日立彩超二郎神及圖騰、Fhilips IU22等超聲診斷儀，經腹探頭，頻率2.0～5.0 MHz。參照英國胎兒醫(yī)學基金會資料，按照北京市產前超聲篩查標準，以胎兒脈絡叢囊腫、鼻骨缺如、NT增厚(圖1)、心室內點狀強回聲、單臍動脈、腎盂擴張、巨膀胱、頭臀長小于相應孕周、腸管回聲增強、靜脈導管A波缺如或反向、三尖瓣反流、頸部淋巴囊腫、胎兒水腫(圖2)及各系統(tǒng)畸形作為11～13+6周超聲觀察指標。記錄2組超聲標記出現(xiàn)情況。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示。采用獨立樣本t檢驗比較2組孕婦年齡及胎兒超聲孕周的差異。計數資料以百分比表示。采用χ2檢驗分析不同NT增厚標準(NT>第95百分位數、NT≥3.0 mm及NT≥3.5 mm)篩查胎兒21-三體綜合征的敏感度、特異度，并對3種方法的敏感度進行兩兩比較，以單因素回歸分析獲得其OR。采用前進法制定不同NT增厚診斷標準篩查胎兒21-三體綜合征的Logistic回歸方程，以Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗方法評價方程的一致性，并以ROC曲線法分析一致性良好的回歸方程篩查胎兒21-三體綜合征的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組間一般資料比較 陽性組[(34.0±5.3)歲]與陰性組[(34.3±4.4)歲]孕婦年齡差異無統(tǒng)計學意義(t=0.71，P=0.48)。陽性組[(12.8±0.6)周]與陰性組[(12.8±0.6)周]胎兒超聲孕周差異無統(tǒng)計學意義(t=0.37，P=0.71)。

2.2 11～13+6周胎兒超聲表現(xiàn) 陽性組67.92%(72/106)胎兒出現(xiàn)超聲標記,以NT增厚(>第95百分位數)[70(70/106，66.04%)]最多見，其余依次為胎兒水腫[12(12/106，11.32%)]、鼻骨缺失[7(7/106，6.60%)]及頸部淋巴囊腫[6(6/106，5.66%)]；陰性組89.58% (1 246/1 391)胎兒超聲未見異常。見表1。

表1 陽性組與陰性組胎兒11～13+6周超聲表現(xiàn)[胎(%)]

2.3 不同NT增厚標準篩查21-三體綜合征的效能 以NT>第95百分位數定義NT增厚，其篩查21-三體綜合征胎兒的敏感度為66.04%，高于以NT≥3.0 mm(χ2=18.05)及NT≥3.5 mm(χ2=23.04)為標準(P均<0.01)，見表2。

表2 不同NT增厚標準篩查21-三體綜合征效能[%(95%CI)]

2.4 應用不同NT增厚標準制定篩查21-三體綜合征回歸方程及效果評價 一致性分析結果顯示，以NT>第95百分位數及NT≥3.0 mm標準定義NT增厚制定的回歸方程的擬合優(yōu)度好(χ2=4.45、0.83，P=0.11、0.36)，而以NT≥3.5 mm定義NT增厚制定的回歸方程擬合優(yōu)度差(χ2<0.01，P<0.05)。

以NT>第95百分位數及NT≥3.0 mm定義NT增厚，并將孕婦高齡及胎兒鼻骨缺如、頭臀長小于相應孕周、胎兒水腫及NT增厚納入Logistic回歸分析，結果顯示孕婦高齡、胎兒NT增厚、鼻骨缺失及胎兒水腫4項指標為篩查21-三體綜合征胎兒的有效標記(P均<0.05)，OR值分別為[18.55(11.94，28.80)]及[11.78(7.64，18.17)]，回歸方程分別為：

ROC曲線分析結果顯示，以NT>第95百分位數為NT增厚標準制定的回歸方程篩查21-三體綜合征胎兒的敏感度、特異度、AUC及約登指數分別為66.00%、90.50%、0.78及0.57；以NT≥3.0 mm為NT增厚標準時，敏感度、特異度、AUC、約登指數分別為50.00%、92.80%、0.70及0.43(P均<0.05)。見圖3。

圖3 以不同NT增厚標準制定回歸方程篩查21-三體綜合征胎兒的ROC曲線

3 討論

非整倍體染色體異常是產前診斷中最常見的胎兒遺傳學異常。21-三體綜合征是最常見的胎兒非整倍體染色體異常，產前檢出21-三體綜合征對于優(yōu)生優(yōu)育至關重要。

既往研究[8]發(fā)現(xiàn)約1/3的21-三體綜合征胎兒可在妊娠中期檢出發(fā)育畸形。與妊娠中期相比，11～13+6周超聲檢查能檢出的畸形種類有限。本研究結果顯示，11～13+6孕周時，21-三體綜合征胎兒可見頸部淋巴囊腫、胎兒水腫和心血管畸形；此時胎兒水腫的發(fā)生率為11.32%，高于WIECHEC等[9]的結果(2/84，2.4%)，而心血管畸形發(fā)生率為3.77%，低于WIECHEC等[9]的結果(15/84，17.9%)，頸部淋巴囊腫發(fā)生率介于WIECHEC等[9]及VICIC等[10]的研究結果之間。分析原因，可能由于本研究僅對11～13+6孕周胎兒常規(guī)超聲表現(xiàn)進行分析，而未進一步觀察其超聲心動圖表現(xiàn)，且研究方法及樣本量均與前二者有所不同，導致結果存在差異。

與結構畸形不同，21-三體綜合征胎兒在11-13+6周常存在超聲軟標記(即輕微結構異常)[3-4,9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)NT增厚為11～13+6周21-三體綜合征胎兒最常見的軟標記，其次為鼻骨缺失和三尖瓣反流，與既往研究[9]結果相符。

胎兒NT增厚是目前公認的與21-三體綜合征關系最密切的11～13+6周超聲軟標記[11-13]。11～13+6周時，NT第99百分位數數值多為3.5 mm，而第95百分位數自2.1 mm增長至2.7 mm[6]，故通常以NT≥3.5 mm(第99百分位數)[4]為NT增厚的標準，但會漏診部分非整倍體染色體異常胎兒。本研究比較分析3種常見NT增厚標準針對高風險人群篩查21-三體綜合征胎兒的效能，發(fā)現(xiàn)以NT>第95百分位數定義NT增厚篩查21-三體綜合征胎兒的敏感度最高，以其為危險因素之一制定回歸方程，篩查21-三體綜合征的診斷效能較佳。

目前存在多種篩查胎兒21-三體綜合征風險的模型[4,13]。英國胎兒醫(yī)學基金會建議，于11～13+6孕周進行超聲篩查時不必詳細區(qū)分NT增厚、胎兒水腫和頸部淋巴囊腫[14]，但上述3種相似的超聲表現(xiàn)所對應的疾病譜并不相同。本研究分別以頸部淋巴囊腫和胎兒水腫作為獨立指標，篩查高風險人群胎兒21-三體綜合征風險模型回歸方程中包括孕婦高齡、NT增厚、鼻骨缺失及胎兒水腫4項指標，但胎兒水腫是否可作為回歸方程的獨立指標尚待前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，以NT>第95百分位數為胎兒NT增厚標準，所得回歸方程篩查高風險人群中11～13+6孕周胎兒21-三體綜合征的效能較佳；選擇NT增厚標準時，應綜合考慮地域、人群及研究目的。