于恪，張圓，何玉虎，張敏

肺栓塞是由血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞癥等阻塞肺動脈引起肺循環(huán)和右心功能障礙為主要病理生理特征的臨床綜合征[1]。肺栓塞具有起病隱匿、發(fā)病兇險、致死率高及誤診率高的特點，部分患者臨床癥狀不典型，一旦延誤診斷可能出現(xiàn)致死性后果。CT肺動脈造影（CTPA）為診斷肺栓塞的“金標準”，但存在一些弊端如檢查費用高、造影劑過敏及腎臟損傷風險，尤其對于那些危重癥患者，因不能耐受外出檢查而可能延誤病情。超聲心動圖具有安全、方便、可重復性強、無輻射、價廉等優(yōu)點，對肺栓塞的診斷、鑒別診斷及預后評估都有重要的作用。急性肺栓塞在超聲心動圖上常常表現(xiàn)為右房右室增大。但由于患者的右室內(nèi)徑存在個體差異，使其單獨診斷肺栓塞的效能欠佳。因此，本研究通過右心室舒張末期內(nèi)徑與左心室舒張末期內(nèi)徑的比值（RVED/LVED）矯正個體之間的差異，探討RVED/LVED對肺栓塞的診斷價值，并結合臨床資料建立肺栓塞的診斷模型。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2016年6月～2019年6月于深圳大學第一附屬醫(yī)院就診疑似肺栓塞行CTPA檢查的患者120例，其中男性60例，女性60例，平均年齡56.8±1.65歲。肺栓塞的疑似診斷由臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)師根據(jù)患者危險因素（近期制動或手術史、腦血管病臥床、活動性腫瘤、高血壓、糖尿病、冠心病等病史）、癥狀（胸痛、咯血、呼吸困難、暈厥）、體征（呼吸心率加快、第二心音亢進或分裂、三尖瓣收縮期雜音、下肢水腫等）及輔助檢查（D-二聚體、心臟彩超、下肢靜脈彩超）做出判斷，最終由CT肺動脈造影見肺動脈內(nèi)低密度充盈缺損確診。排除病例資料不完整、合并急性心肌梗死、心臟瓣膜病、心肌病、慢性肺動脈高壓、血液系統(tǒng)腫瘤、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、活動性出血患者。根據(jù)CTPA結果分為兩組，其中60例確診肺栓塞患者納入肺栓塞組，60例排除肺栓塞患者為對照組。此外，根據(jù)RVED/LVED由小到大分為3組（Tertile1組：RVED/LVED＜0.48、Tertile2組：RVED/LVED 0.48-0.55、Tertile3組：RVED/LVED≥0.56）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病臥床、一月內(nèi)制動或手術、腫瘤病史等臨床信息及胸痛、咯血、呼吸困難等臨床癥狀。空腹抽取靜脈血檢測D-二聚體（D-dimer）、超敏肌鈣蛋白I （cTnI）、N-末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。其中D-二聚體的正常范圍為＜0.55 mg/L，cTnI的正常范圍為0～0.02 ng/ml，NT-ProBNP的正常范圍為0～125 pg/ml。

1.2.2 超聲心動圖檢查患者平靜呼吸，左側臥位，在胸骨旁長軸切面上測量RVED、LVED、左室射血分數(shù)（LVEF）的數(shù)值，上述指標均取3個心動周期的平均值。儀器型號為心臟多普勒超聲診斷儀（Philips iE33心臟多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz）。

1.3 統(tǒng)計學處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0和MedCalc統(tǒng)計學軟件分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位值（P25，P75）表示，兩組間均數(shù)的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性采用Spearman相關分析。應用多因素Logistic回歸分析影響肺栓塞的獨立危險因素并建立回歸模型。通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析RVED/LVED、D-Dimer及預測模型分別對肺栓塞的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肺栓塞組和非肺栓塞組患者的基線臨床特征肺栓塞組的近1月內(nèi)制動或手術史、腦血管病臥床、活動性腫瘤病史及下肢靜脈血栓患者的比例均高于對照組，實驗室檢查 D-二聚體、cTnI、NT-ProBNP 、RVED/ LVED均高于對照組，且具有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05）（表1）。

2.2 RVED/LVED與急性肺栓塞的關系肺栓塞組的RVED/LVED高于對照組（0.55±0.08 vs. 0.50±0.06，P＜0.001）。Tertile1組（＜0.48）、Tertile2組（0.48～0.55）、Tertile3組（≥0.56）肺栓塞的發(fā)生率呈遞增趨勢（分別為30.8%、51.2%、67.5%，P for trend=0.001）（圖1）。

2.3 cTnI、NT-ProBNP與RVED/LVED的相關性分析相關性分析顯示，肺栓塞組cTnI、NTProBNP均與RVED/LVED呈正相關（分別為r=0.58、r=0.52，P均＜0.001）（圖2）。

2.4 急性肺栓塞診斷模型的多因素Logistic回歸分析經(jīng)多因素Logistic回歸分析逐步矯正人口學特點、危險因素、癥狀及輔助檢查后，RVED/LVED均為預測肺栓塞的獨立影響因素，對比Tertle1組，Tertle2組與Tertle3組發(fā)生肺栓塞的風險比分別為3.690～5.216（P均＜0.05）和5.673～9.627（P均＜0.05），并呈趨勢性增加（P for trend＜0.05）；腫瘤病史、近一月骨折或手術史、腦血管病臥床、下肢血栓及呼吸困難均為預測肺栓塞的獨立危險因素。

2.5 ROC曲線分析急性肺栓塞的診斷模型ROC曲線分析RVED/LVED與D-二聚體診斷肺栓塞的AUC分別為0.702、0.708，敏感性分別為71.7%、73.3%，特異性分別為63.3%、65.0%，cut-off值分別為0.51、3.36 mg/L。對比不含RVED/LVED的肺栓塞診斷模型，含RVED/LVED肺栓塞診

斷模型可增加AUC 0.034，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04）。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示兩個診斷模型具有良好的校準度（P=0.738和P=0.523）。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

圖1 RVED/LVED三分位間距肺栓塞的發(fā)生率比較

圖2 急性肺栓塞組cTnI、NT-ProBNP分別與RVED/LVED的相關性分析

表2 急性肺栓塞診斷模型的多因素調(diào)整Logistic回歸分析

圖3 ROC曲線分析急性肺栓塞的診斷模型

3 討論

急性肺栓塞已成為全球僅次于冠心病和腦卒中的第三大心血管病死因，年發(fā)病率每10萬人可達39～115人[2,3]。肺栓塞發(fā)病隱匿、癥狀不典型易被漏診，如果得不到及時治療，死亡率可高達25%～30%，但及時診斷和治療可將死亡率降低至2%～8%[4]。 因此，早期識別及診治對于改善患者的預后至關重要。wells評分和修正的Geneva評分比較繁瑣，D-二聚體的特異性較低、CTPA價格昂貴且副作用大，仍需探討方便、準確、經(jīng)濟實用的肺栓塞診斷指標。超聲心動圖已被歐洲心臟學會急性肺栓塞指南推薦為高危患者的一線檢查手段[5]，對血流動力學不穩(wěn)定的疑似肺栓塞患者，超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)右心室負荷過重或功能異常的表現(xiàn)可基本排除肺栓塞[6]。因此，本研究分析RVED/LVED及建議診斷模型對肺栓塞的診斷效能。

本研究顯示肺栓塞組的RVED/LVED 明顯高于對照組，與郭淑萍等[7]研究基本相符。分析原因為急性肺栓塞發(fā)生時血栓阻塞肺動脈后，肺循環(huán)阻力明顯增加，引起肺動脈高壓，繼而出現(xiàn)右室擴張，而左室容積并未相應的增加甚至因前負荷不足而縮小。上述結果提示RVED/LVED對肺栓塞診斷具有一定的價值。因此，本研究進一步趨勢性分析顯示，隨著RVED/LVED增大，肺栓塞的發(fā)生率遞增趨勢。再通過多因素Logistic回歸分析，逐步校正危險因素（model 1）、癥狀體征（model 2）及實驗室指標（model 3），均顯示RVED/LVED為預測急性肺栓塞的獨立影響因素。本研究還應用ROC曲線分析RVED/LVED對診斷肺栓塞的診斷效能，結果顯示AUC為0.702，敏感性分別為71.7%，特異性為63.3%，診斷最佳cut-off值為0.51。上述表明，超聲心動圖測量RVED/LVED可單獨作為肺栓塞診斷的良好指標。

本研究顯示近期制動或手術、活動性腫瘤、腦血管病臥床為肺栓塞發(fā)生的獨立危險因素，但兩組患者高血壓、糖尿病病史并未發(fā)現(xiàn)明顯差異，與既往研究報道不完全相符[1]。分析原因可能為臨床醫(yī)生對高血壓、糖尿病患者易患肺栓塞的風險認識尚不足，而對胸痛患者更傾向于排除冠心病，部分肺栓塞因擬診冠心病給予抗凝治療而被治愈。另一方面本研究樣本量偏少，有待于大樣本量多中心研究。本組發(fā)現(xiàn)肺栓塞組的cTnI、NT-ProBNP水平明顯高于對照組，肺栓塞組cTnI、NT-ProBNP均與RVED/LVED呈正相關?？紤]急性肺栓塞發(fā)生時血栓阻塞肺動脈，導致心肌缺氧及右心室后負荷增加，同時出現(xiàn)致心肌損害標記物cTnI、NT-ProBNP水平升高和右心室擴大。研究表明NT-ProBNP對肺栓塞近期預后有重要的預測價值，cTnI為預測肺栓塞3月內(nèi)全因死亡風險的獨立危險因素[8]。因此，推測RVED/LVED對肺栓塞的預后分析也存在著重要的價值。本研究顯示D-二聚體為3.36 mg/L時，診斷肺栓塞的效能最佳，敏感性和特異性分別為83.3%及76.7%。提示D-二聚體對肺栓塞的具有一定的診斷價值。D-二聚體的陰性預測價值相對較高，正常的D-二聚體可以更好的排除肺栓塞。但D-二聚體的陽性預測價值相對偏低，因為腫瘤、炎癥、出血、創(chuàng)傷、外科手術等都會使D-二聚體升高造成假陽性。本研究發(fā)現(xiàn)單獨D-二聚體對肺栓塞診斷仍存在一定的誤診率及漏診率，聯(lián)合診斷可提高肺栓塞診斷的準確性。本研究通過ROC曲線分析含RVED/LVED的肺栓塞診斷模型的AUC為0.892，敏感性為96.7%，特異性為76.7%，明顯高于不含RVED/LVED的診斷模型及單獨D-二聚體、單獨RVED/LVED診斷肺栓塞的效能。與既往聯(lián)合超聲及Wells 評分或D-二聚體診斷肺栓塞的研究[9]結論一致。

表3 ROC曲線分析急性肺栓塞診斷模型的效能

綜上所述，急性肺栓塞的臨床診斷較為復雜，本研究通過超聲心動圖測量RVED及LVED，計算RVED/LVED來矯正個體差異的影響，結合臨床危險因素、癥狀及實驗室檢查建立診斷模型，簡單易行，提高了肺栓塞的診斷效能。本研究也存在一定的局限性，如樣本量相對偏小，超聲心動圖對于右室壓力正常的肺栓塞的診斷效能偏低。診斷模型有待于大樣本量多中心研究來驗證，并根據(jù)肺栓塞嚴重程度建立分層診斷模型來進一步提高診斷效能，減少漏診率及誤診率。