王寧 王曉松 郭宇鵬 付宗薈 陳國強(qiáng) 王林

腦深部電刺激術(shù)（DBS）是目前治療Meige 綜合征（MS）的有效方法［1?4］，治療靶點(diǎn)以蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦底核（STN）為主［5?9］。既往研究顯示，蒼白球內(nèi)側(cè)部腦深部電刺激術(shù)（GPi?DBS）治療肌張力障礙療效確切且安全性較高［2，10］，因此目前國際上主要以蒼白球內(nèi)側(cè)部作為Meige 綜合征的治療靶點(diǎn)，可以明顯改善癥狀，然而，對蒼白球的解剖與生理特點(diǎn)進(jìn)行深入研究以及Meige 綜合征患者接受GPi?DBS 治療后長期臨床療效顯示，部分患者術(shù)后可并發(fā)躁狂、抑郁、自殺傾向等精神癥狀，以及運(yùn)動遲緩或步態(tài)障礙等運(yùn)動并發(fā)癥［11?13］。鑒于此，國內(nèi)部分醫(yī)療中心開始嘗試以丘腦底核作為Meige 綜合征腦深部電刺激術(shù)（STN?DBS）的治療靶點(diǎn)，初步觀察臨床療效良好［7?9］，但因樣本量較小尚無術(shù)后平衡和步態(tài)障礙等并發(fā)癥的報(bào)道。中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院功能神經(jīng)外科近年采用雙側(cè)STN?DBS 共治療85 例Meige 綜合征患者，其中14 例（16.47%）術(shù)后發(fā)生平衡和步態(tài)障礙，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

對象與方法

一、觀察對象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）Meige 綜合征診斷符合《我國Meige 綜合征診斷和治療專家共識（2018 年）》［14］。（2）頭部CT 或MRI 無明顯異常。（3）術(shù)前除Meige 綜合征癥狀外，無平衡和（或）步態(tài)障礙。（4）無嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙和精神癥狀。（5）符合STN?DBS 手術(shù)適應(yīng)證并行雙側(cè)STN?DBS 治療。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往有原發(fā)性平衡和（或）步態(tài)障礙。（2）采用其他靶點(diǎn)進(jìn)行腦深部電刺激術(shù)。（3）術(shù)后CT 顯示靶點(diǎn)位置偏移。（4）術(shù)后出現(xiàn)異動現(xiàn)象，即術(shù)后首次開機(jī)程控時出現(xiàn)舞蹈癥、手足徐動、肌張力障礙等異動癥，可經(jīng)調(diào)整刺激參數(shù)改善，并于6 個月內(nèi)恢復(fù)正常。（5）失訪。

3.一般資料 選擇2015 年7 月至2019 年9 月在我院功能神經(jīng)外科行雙側(cè)STN?DBS 且術(shù)后出現(xiàn)平衡和步態(tài)障礙的Meige 綜合征患者共計(jì)14 例，男性4 例，女性10 例；年齡為42~76 歲，平均為（57.71±10.47）歲。臨床主要表現(xiàn)為頻繁眨眼和（或）睜眼困難等眼部癥狀（2 例），頻繁眨眼和（或）睜眼困難的同時合并口?下頜肌肉不自主運(yùn)動、努嘴、舌不自主運(yùn)動、下頜異動等口?眼綜合癥狀（6 例），口?眼綜合癥狀合并其他部位肌張力障礙（6 例）。術(shù)前Burke?Fahn?Marsden 肌張力障礙量表（BFMDRS）總評分11~51 分，中位評分22.50（14.38，38.50），其中運(yùn)動評分9.50 ~ 42.00 分，中位評分19.00（10.00，25.25）；功能障礙評分0 ~ 18 分、中位評分4.50（2.00，7.50）。

二、治療方法

1.腦深部電刺激術(shù) （1）腦深部電極植入：采用北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的PINS 腦深部電刺激系統(tǒng)，刺激靶點(diǎn)為雙側(cè)丘腦底核，患者術(shù)前1~3 d 行頭部MRI 掃描（包括橫斷面、冠狀位3D?T1WI和T2WI）進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)計(jì)劃定位?；颊咦唬诰植柯樽硐掳惭bLeksell?G 立體定位頭架（瑞典Elekta 公司）后行CT 掃描，并與術(shù)前MRI 圖像通過Leksell SurgiPlan 手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)（瑞典Elekta 公司）融合，定位靶點(diǎn)。丘腦底核靶點(diǎn)通常位于前連合?后連合（AC?PC）連線外側(cè)12~14 mm、AC?PC 連線中點(diǎn)后方2~3 mm、AC?PC 連線下方4~6 mm（圖1）。初始刺激參數(shù)為脈寬60 μ s、頻率130 Hz、電壓為1.50 ~5.50 V，記錄神經(jīng)電生理信號和電刺激不良反應(yīng)以確定電極植入的精確部位。術(shù)中復(fù)查CT 以驗(yàn)證電極植入部位并排除遲發(fā)性顱內(nèi)出血（圖2）。（2）脈沖發(fā)生器植入：于全身麻醉下在右側(cè)鎖骨下皮下脂肪層植入脈沖發(fā)生器，并連接電極延長線，記錄設(shè)備電阻值以驗(yàn)證脈沖發(fā)生器正常工作，完成手術(shù)。

圖1 Meige 綜合征患者行雙側(cè)STN?DBS，根據(jù)術(shù)前MRI 定位靶點(diǎn)（綠色圓形所示）和植入路徑（紅線所示） 1a 橫斷面T2WI 1b 冠狀位T2WI 圖2 Meige 綜合征患者行雙側(cè)STN?DBS，植入電極后復(fù)查CT 并與術(shù)前MRI 融合 2a 橫斷面融合圖 2b 冠狀位融合圖Figure 1 Intraoperative target location (green circles indicate) and implantation path (red lines indicate) of bilateral STN?DBS in patients with MS. Preoperative axial T2WI (Panel 1a). Preoperative coronal T2WI (Panel 1b). Figure 2 Bilateral STN?DBS was performed in patients with MS. After implantation of electrodes, CT was reexamined and fused with preoperative MRI to display the position of electrodes. Axial position (Panel 2a). Coronal position (Panel 2b).

2. 術(shù)后程控 術(shù)后約4 周開啟刺激器進(jìn)行程控，首選單極刺激模式，脈寬60 μs、頻率130 Hz、電壓1.50~3.50 V，記錄每個刺激觸點(diǎn)（每側(cè)顱內(nèi)電極包括4 個刺激觸點(diǎn)）可選用的刺激范圍，以及閾上刺激時產(chǎn)生的不良反應(yīng)如肢體抽搐、異動現(xiàn)象、感覺異常等；然后根據(jù)病情變化逐漸調(diào)整程控參數(shù)或更換刺激觸點(diǎn)直至達(dá)到最佳治療效果，并盡可能減少不良反應(yīng)。

3.療效評價(jià) 分別于術(shù)前和末次隨訪時采用BFMDRS 量 表［15］，以 及Tinetti 平 衡 和 步 態(tài) 量 表［16］（TBGA）評價(jià)肌張力障礙程度以及平衡和步態(tài)障礙程度。（1）BFMDRS 量表：分為運(yùn)動評分和功能障礙評分兩部分，其中，運(yùn)動評分包括眼、口?下頜、言語和吞咽、頸部、軀干和四肢評分，共120 分；功能障礙評分包括言語、書寫、進(jìn)食、吞咽、個人衛(wèi)生、穿衣和行走評分，共30 分?？傇u分150 分，評分越高、肌張力障礙癥狀越嚴(yán)重。（2）TBGA 量表：分為平衡評分和步態(tài)評分兩部分，其中，平衡評分包括坐位平衡、坐位起立平衡、試圖坐位起立平衡、站起即刻平衡、直立位轉(zhuǎn)坐位平衡、坐位即刻平衡、輕推平衡、閉眼平衡和360°轉(zhuǎn)身平衡共9 項(xiàng)內(nèi)容，計(jì)16 分；步態(tài)評分包括起步、抬腳高度、步長、步態(tài)對稱性、步伐連續(xù)性、行走路徑、軀干穩(wěn)定性和步寬共8 項(xiàng)內(nèi)容，計(jì)12 分?？傇u分28 分，評分越低、平衡和步態(tài)障礙癥狀越嚴(yán)重，評分<24 分為存在平衡障礙、<15 分為存在跌倒風(fēng)險(xiǎn)。計(jì)算臨床癥狀改善/惡化率（%）=（術(shù)前評分-術(shù)后評分）/術(shù)前評分×100%。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。Shapiro?Wilk 法行正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Wilcoxon 符號秩和檢驗(yàn)。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組14 例患者的臨床資料參見表1，STN?DBS刺激方式均為單極刺激，隨訪8 ~ 44 個月，平均（28.36±9.52）個月。至末次隨訪時，BFMDRS 總評分改善率為（79.57±22.21）%，運(yùn)動評分和功能障礙評 分 改 善 率 分別 為（78.68 ± 19.91）%和（72.99 ±46.54）%；與術(shù)前相比，末次隨訪時BFMDRS 總評分（P=0.000）和運(yùn)動評分（P=0.000）降低，而功能障礙評分兩時間點(diǎn)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表2）。TBGA 總評分惡化率為（28.61±9.66）%，其中平衡評分惡化率為（22.05±10.32）%、步態(tài)評分為（37.39±9.79）%；與術(shù)前相比，末次隨訪時TBGA 總評分（P=0.000）、平衡評分（P=0.001）和步態(tài)評分（P=0.001）均降低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

本組患者隨訪期間仍遺留一定程度的平衡和步態(tài)障礙，主要表現(xiàn)為平衡性差、行走不穩(wěn)、拖步、行走時搖晃、步寬增加等，1 例術(shù)中復(fù)查CT 顯示靶點(diǎn)位置偏移，經(jīng)調(diào)整顱內(nèi)電極位置，術(shù)后1 周再次復(fù)查CT 提示靶點(diǎn)位置準(zhǔn)確；余13 例術(shù)后1 周復(fù)查薄層CT 并與術(shù)前MRI 融合，均顯示電極植入預(yù)設(shè)靶點(diǎn)。隨訪期間通過調(diào)整程控參數(shù)或更換刺激觸點(diǎn)，6 例平衡和步態(tài)障礙明顯改善、8 例改善不明顯。14 例患者末次隨訪時的刺激觸點(diǎn)和程控參數(shù)參見表3。

討 論

腦深部電刺激術(shù)系通過對腦深部特定神經(jīng)核團(tuán)進(jìn)行電刺激，改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療疾病的目的［17?18］，是目前治療肌張力障礙的重要方法。蒼白球內(nèi)側(cè)部是最早用于治療Meige 綜合征的靶點(diǎn)，大量研究顯示GPi?DBS 對全身型和節(jié)段型肌張力障礙均有明確的改善作用［3?5，19］。Meige 綜合征是多于成年期發(fā)病且主要表現(xiàn)為雙側(cè)眼瞼、低位面部和頸部不自主抽搐的特發(fā)性節(jié)段型肌張力障礙性疾病，口服藥物和局部注射肉毒毒素通常療效欠佳，GPi?DBS 有較好的臨床療效［1，20］。然而，隨著治療病例的累積，GPi?DBS 相關(guān)并發(fā)癥被越來越多的學(xué)者所關(guān)注，如術(shù)后抑郁、躁狂、自殺傾向等精神癥狀和運(yùn)動遲緩、姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動癥狀，且這些癥狀無法通過更換刺激觸點(diǎn)和（或）調(diào)整刺激參數(shù)改善，但可通過關(guān)閉脈沖發(fā)生器改善或消失，提示GPi?DBS 與精神癥狀和運(yùn)動癥狀之間存在明確的因果關(guān)系［11?13］。近年有部分醫(yī)療中心開始嘗試通過STN?DBS 治療Meige 綜合征，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道療效良 好［7?9］。與GPi?DBS 相 比，STN?DBS 具 有 以 下 優(yōu)點(diǎn)：（1）臨床癥狀改善迅速且效果持久。（2）術(shù)后程控參數(shù)變化范圍小、耗電量低。（3）丘腦底核靶點(diǎn)影像學(xué)顯示清晰，手術(shù)精準(zhǔn)性提高。（4）無抑郁、躁狂、自殺傾向等精神癥狀。因此，越來越多的臨床醫(yī)師將丘腦底核作為Meige 綜合征的治療靶點(diǎn)，但總體病例數(shù)仍較少、隨訪時間較短且術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥無詳細(xì)描述［21?22］，故尚無法明確GPi?DBS 與STN?DBS治療Meige 綜合征孰優(yōu)孰劣。研究顯示，STN?DBS可明顯改善帕金森病患者震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩等運(yùn)動癥狀，但也可引起或加劇舞蹈癥、手足徐動、肌張力障礙等異動癥［22］。中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院2015 年7 月 至2019 年9 月采用雙側(cè)STN?DBS 共治療85 例Meige 綜合征患者，其中14 例（16.47%）術(shù)后隨訪期間發(fā)生平衡和步態(tài)障礙，表現(xiàn)為平衡性差、行走不穩(wěn)、拖步、行走時搖晃、步寬增加等，追蹤激活觸點(diǎn)相對大腦原點(diǎn)的解剖坐標(biāo)：AC?PC 連線外側(cè)（12.15±0.98）mm、AC?PC 連線中點(diǎn)后方（0.87±1.53）mm、AC?PC 連線下方（1.33±0.99）mm，與未出現(xiàn)平衡和步態(tài)障礙的患者（71 例）之間無顯著差異［AC?PC 連線外側(cè)（12.15±1.02）mm、AC?PC 連線中點(diǎn)后方（1.08±1.19）mm、AC?PC 連線下方（1.56±1.58）mm，均P>0.05］。當(dāng)顱內(nèi)電極激活觸點(diǎn)位于丘腦底核背外側(cè)區(qū)域（感覺運(yùn)動區(qū)）腹側(cè)時，患者呈現(xiàn)與電刺激有關(guān)的異動現(xiàn)象和平衡障礙，其作用機(jī)制可能是電刺激改變蒼白球?丘腦纖維束的傳導(dǎo)通路，可通過改變刺激觸點(diǎn)位置或方向改善上述并發(fā)癥［23?24］。本研究14 例平衡和步態(tài)障礙患者，至末次隨訪時6 例通過更換刺激觸點(diǎn)和（或）調(diào)整程控參數(shù)明顯改善。Zheng 等［25］采用STN?DBS 治療帕金森病患者，平均術(shù)后（9.00±3.80）天開機(jī)程控，其中顱內(nèi)電極激活觸點(diǎn)位于丘腦底核背外側(cè)區(qū)（感覺運(yùn)動區(qū)）的患者出現(xiàn)異動現(xiàn)象的比例明顯增加，表現(xiàn)為肢體重復(fù)性不自主運(yùn)動或軀干扭動，且以對側(cè)下肢多見，提示這一癥狀的出現(xiàn)往往預(yù)示臨床療效良好。Baizabal?Carvallo 等［22］發(fā)現(xiàn)，STN?DBS 導(dǎo)致的偏側(cè)肢體抽搐和偏側(cè)舞蹈樣動作可發(fā)生于顱內(nèi)電極植入即刻，其作用機(jī)制可能是丘腦底核的微毀損效應(yīng)。亦有研究顯示，上述癥狀通常發(fā)生于STN?DBS術(shù)后3 個月內(nèi)，出現(xiàn)于刺激器開啟后數(shù)秒至數(shù)分鐘、刺激器關(guān)閉即刻消失，仍有部分患者表現(xiàn)為持續(xù)性運(yùn)動障礙，刺激器開啟即出現(xiàn)但調(diào)整程控參數(shù)無效、刺激器關(guān)閉后癥狀改善，因此稱為“脆性”運(yùn)動障礙。Sriram 等［26］對197 例行STN?DBS 治療的帕金森病患者進(jìn)行療效觀察，4 例（2.03%）術(shù)后出現(xiàn)“脆性”運(yùn)動障礙，低于本研究的8/14 例，該作者認(rèn)為“脆性”運(yùn)動障礙的發(fā)生系皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)延髓束、小腦丘腦束和蒼白球丘腦纖維受電刺激所致，通過降低刺激電壓或電流、采用更接近丘腦底核背側(cè)的刺激觸點(diǎn)等方式予以調(diào)節(jié)，可在一定程度上改善臨床癥狀。本組14 例發(fā)生平衡和步態(tài)障礙的患者中6 例即通過上述措施使“脆性”運(yùn)動障礙明顯改善，但仍有8 例存在持續(xù)性運(yùn)動障礙。

表1 14 例Meige 綜合征患者臨床資料Table 1. Clinical data of 14 patients with MS

表2 14 例Meige 綜合征患者術(shù)前與末次隨訪時BFMDRS 和TBGA 評分的比較［M（P25，P75），評分］Table 2. Comparison of BFMDRS and TBGA scores between preoperative and final follow?up in 14 patients with MS[M (P25, P75), score]

表3 14 例Meige 綜合征患者末次隨訪時刺激觸點(diǎn)和程控參數(shù)Table 3. Programmable parameters and the contact selection of 14 patients with MS at last follow?up

本研究提示，STN?DBS 可顯著改善Meige 綜合征肌張力障礙癥狀，末次隨訪時BFMDRS 總評分和運(yùn)動評分均低于術(shù)前，BFMDRS 總評分改善率為（79.57±22.21）%，其中運(yùn)動評分改善率（78.68±19.91）%、功能障礙評分（72.99±46.54）%；但可加重或誘發(fā)平衡和步態(tài)障礙，末次隨訪時TBGA 總評分、平衡評分和步態(tài)評分均低于術(shù)前，TBGA 總評分惡化 率（28.61±9.66）% ，其 中 平 衡 評 分（22.05±10.32）%、步態(tài)評分（37.39±9.79）%，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度尚待更多臨床資料和更長期隨訪研究驗(yàn)證。

本研究存在以下局限性：病例數(shù)較少，未設(shè)立對照，未對Meige 綜合征不同亞型患者的STN?DBS療效進(jìn)行比較。因此，對于STN?DBS 術(shù)后平衡和步態(tài)障礙的治療，通過調(diào)整刺激觸點(diǎn)和程控參數(shù)僅部分有效，更換其他刺激模式（雙極刺激、變頻刺激、循環(huán)刺激等）是否有效，尚待進(jìn)一步的大樣本、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。

利益沖突無