郭磊，李發(fā)平，胡阿倩，傅瀟雅，向小軍

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長(zhǎng)沙 410011）

1 酒精依賴的治療現(xiàn)狀

酒精作為全球范圍內(nèi)使用最為廣泛的成癮性物質(zhì)，不僅給人類健康帶來(lái)巨大危害，也是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的重要原因，尋找一種可以降低酒依賴患病率和復(fù)發(fā)率的藥物迫在眉睫。目前國(guó)內(nèi)外用于治療酒精依賴的藥物種類繁多，包括苯二氮類藥物、戒酒硫、阿坎酸、納曲酮和托吡酯等，盡管這些藥物在臨床上取得了一定療效，但僅有戒酒硫、阿坎酸、納曲酮被美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（United States Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于治療酒精使用障礙[1]，而這些藥物在我國(guó)均未正式獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

2 食欲素及其受體的發(fā)現(xiàn)與功能

1998 年，Sakurai 等人在下丘腦發(fā)現(xiàn)兩種可以促進(jìn)攝食行為的神經(jīng)肽，并將其命名為食欲素A（Orexin-A）和食欲素B（Orexin-B），前者是含33 個(gè)氨基酸的多肽，后者是含28 個(gè)氨基酸的線性肽[4-5]。兩者分解自同一蛋白前體，通過(guò)兩種G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors, GPCRs），即食欲素1 受體（OX1R）和食欲素2 受體（OX2R），發(fā)揮作用[4-5]。食欲素神經(jīng)元在下丘腦特異性表達(dá)，接收來(lái)自調(diào)節(jié)情緒、晝夜節(jié)律和自主節(jié)律等相關(guān)腦區(qū)的信號(hào)傳入。食欲素受體則在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，OX1R 在前額葉皮質(zhì)和藍(lán)斑核（locus coeruleus, LC）中表達(dá)較高，OX2R 在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）和特定的下丘腦區(qū)域表達(dá)較高，而中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area, VTA）則對(duì)兩種受體表達(dá)相近[4，6-7]。但兩種受體對(duì)食欲素的親和力不盡相同，OX1R 對(duì)食欲素A 的親和力遠(yuǎn)高于食欲素B （約30～100 倍），而OX2R 對(duì)食欲素A、B 的親和力相當(dāng)[4]。食欲素受體的不同分布及對(duì)食欲素的不同親和力，為食欲素參與機(jī)體多種生理調(diào)節(jié)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

食欲素最初因能促進(jìn)動(dòng)物攝食而命名，向大鼠側(cè)腦室注入食欲素A 可劑量依賴性的刺激大鼠進(jìn)食，而食欲素缺乏的動(dòng)物則表現(xiàn)為活動(dòng)減少、體重增加。食欲素在維持睡眠—覺(jué)醒中也發(fā)揮著重要作用，食欲素基因敲除的小鼠存在嚴(yán)重的嗜睡現(xiàn)象，可導(dǎo)致發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）[8]。有趣的是，長(zhǎng)期使用興奮活性物質(zhì)（如安非他明）治療嗜睡癥的患者卻很少出現(xiàn)物質(zhì)濫用的情況[9]，隨后研究發(fā)現(xiàn)有物質(zhì)濫用史的動(dòng)物和人腦中的食欲素神經(jīng)元數(shù)量表達(dá)明顯增多[10-11]，這又揭示出食欲素在物質(zhì)獎(jiǎng)賞中的重要作用。隨著研究進(jìn)一步的深入，人們發(fā)現(xiàn)食欲素也可調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)和情緒行為[12]。近年來(lái)還有報(bào)道指出，食欲素在心腦血管疾病、自身免疫性疾病、腫瘤相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要 作用。

3 食欲素及其受體在酒精依賴中的作用

酒精成癮是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，酒精可激活中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，增加伏隔核突觸間隙的多巴胺（dopamine, DA）水平，提高獎(jiǎng)賞效能。長(zhǎng)期的酒精攝入則會(huì)使神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生適應(yīng)性改變，進(jìn)一步改變動(dòng)機(jī)和行為，導(dǎo)致依賴發(fā)生。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)食欲素也可增加中腦邊緣系統(tǒng)“獎(jiǎng)賞通路”的多巴胺水平，使機(jī)體產(chǎn)生欣快感和獎(jiǎng)賞效應(yīng)[13]，并進(jìn)一步提高藥物誘導(dǎo)的突觸可塑性，在成癮過(guò)程中發(fā)揮重要作用[14-15]?，F(xiàn)已有大量研究證實(shí)，食欲素參與包括酒精在內(nèi)的可卡因、嗎啡、甲基苯丙胺等多種物質(zhì)的成癮過(guò)程[12]。

食欲素與酒精依賴的研究目前主要基于大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，Lawernc 等人率先發(fā)現(xiàn)慢性酒精的攝入可增加食欲素受體的表達(dá)，而OX1R 拮抗劑可在不改變水?dāng)z入的情況下減少酒精的攝入[13]。在酒精復(fù)飲方面，OX1R拮抗劑SB-334867 可完全消除由嗅覺(jué)線索誘導(dǎo)的酒精復(fù)飲[13]，OX2R 拮抗劑JNJ-10397049 則可阻斷已消退的酒精CPP 行為重建[16]。盡管目前關(guān)于食欲素和酒精依賴的臨床研究較少，但有研究發(fā)現(xiàn)酒依賴患者戒斷早期血漿食欲素A 濃度升高，且升高程度與戒斷反應(yīng)呈正相關(guān)[17-18]。以上結(jié)果均表明食欲素及其受體在酒依賴形成與復(fù)發(fā)中發(fā)揮了重要作用，食欲素受體拮抗劑也被證明可以減少酒依賴的形成。

4 食欲素受體拮抗劑的研究進(jìn)展

自1998 年食欲素系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，針對(duì)食欲素受體拮抗劑的藥物研發(fā)就一直受到廣泛關(guān)注，但目前仍主要針對(duì)睡眠改善。葛蘭素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司在2001 年率先研制出首個(gè)選擇性O(shè)X1R 拮抗劑SB-334867，它對(duì)OX1R 的選擇性約是OX2R 的50 倍，可以有效改善快速眼動(dòng)（REM）睡眠[19-20]。隨后GSK 公司又相繼研發(fā)出同屬雜環(huán)脲類的SB-408124、 SB-410220 以及SB-674042[21]，雖然它們的口服利用度較前提高，但卻難以通過(guò)血腦屏障。相比之下，艾可泰隆（Actelion）公司研發(fā)的OX1R 拮抗劑ACT-335827，該拮抗劑的口服生物利用度更高，且更容易透過(guò)血腦屏障[22]。研發(fā)初期研究者們發(fā)現(xiàn)OX2R 在維持睡眠覺(jué)醒平衡中發(fā)揮更重要的作用，因而對(duì)OX2R 的研發(fā)熱度也更高。自2003 年日本Banyu 公司研發(fā)出第一個(gè)選擇性O(shè)X2R 拮抗劑后，目前經(jīng)臨床試驗(yàn)確認(rèn)能促進(jìn)和維持睡眠的OX2R 拮抗劑有EMPA、TCS-OX2-29、 JNJ-10397049、MK-3698、Seltorexant 以及MK-1064 等[23]，其中Seltorexant 在治療失眠的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中可以延長(zhǎng)患者睡眠總時(shí)間、縮短睡眠潛伏期，且安全性良好，已成為失眠治療的臨床備用藥[24]。而研究者們發(fā)現(xiàn)同時(shí)抑制兩個(gè)食欲素受體可以更有效地促進(jìn)睡眠[25]，目前處于臨床研究階段的雙重OXR 拮抗劑就有Suvorexant、SB-649868、MK-6096/Filorexant、Lemborexant/ E-2006、Almoreant 和Daridorexant/ACT-541468 等，其中Suvorexant[26]和Lemborexant[27]已分別于2014 年和2019 年被FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療成人失眠。

5 食欲素受體拮抗劑治療酒精依賴的研究進(jìn)展

酒依賴表現(xiàn)為對(duì)酒精的渴求、不受控的過(guò)度飲酒，以及戒酒后出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀如軀體不適、焦慮、抑郁、失眠等。現(xiàn)已證實(shí)食欲素參與了酒依賴的發(fā)生發(fā)展，食欲素也被視為阻斷酒依賴形成的潛在靶點(diǎn)。目前OXR 拮抗劑已用于治療成人失眠，這將有助于改善酒依賴戒斷期間的失眠癥狀。而應(yīng)激作為誘發(fā)酒精復(fù)飲的關(guān)鍵因素，OXR 拮抗劑可能對(duì)此同樣有阻斷效應(yīng)[28]。此外，食欲素受體在大腦分布廣泛，OXR 拮抗劑對(duì)酒依賴相伴隨的精神癥狀如焦慮、抑郁等也可能起到改善作用[29]。目前美國(guó)國(guó)家藥物物質(zhì)研究所（NIDA）也已將OXR 拮抗劑列為開(kāi)發(fā)新型抗成癮藥物的“最高優(yōu)先級(jí)”[30]，并有望用于臨床。

5.1 食欲素1 受體拮抗劑

到目前為止，關(guān)于OXR 拮抗劑治療酒依賴的研究主要集中在減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)酒精的渴求和預(yù)防復(fù)發(fā)。SB-334867 作為最常使用的OX1R 拮抗劑，其在酒依賴動(dòng)物模型中減少酒精攝入的作用已被多項(xiàng)研究證 實(shí)[13，31-32]，且它基本上不會(huì)減弱蔗糖和水等自然獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)[33]。低劑量的SB-334867 可以顯著減弱小鼠的強(qiáng)迫性飲酒，提示了OX1R 拮抗劑治療酒依賴患者強(qiáng)迫性飲酒的可能[34]。雖然SB-334867 對(duì)OX1R 的選擇性約為OX2R 的50 倍，但高劑量下對(duì)OX2R 也有抑制作用[20]。這種“脫靶效應(yīng)”的作用效果目前仍有待進(jìn)一步研究，但對(duì)高動(dòng)機(jī)行為的選擇性作用表明OX1R拮抗劑可以通過(guò)降低對(duì)成癮物質(zhì)的渴求，從而為酒依賴等成癮行為提供有效干預(yù)。

5.2 食欲素2 受體拮抗劑

隨著對(duì)食欲素系統(tǒng)的進(jìn)一步研究，OX2R 拮抗劑用在酒依賴的相關(guān)研究也逐漸增多。TCS-OX2-29 對(duì)小鼠的酒精攝入[35]、自我給藥[36]及應(yīng)激誘導(dǎo)的酒精復(fù) 飲[28]均有抑制作用，JNJ-10397049 則可以弱化小鼠酒精CPP 效應(yīng)，阻斷已消退的酒精CPP 行為重建[16]。臨床試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)Seltorexant/JNJ-42847922[37-38]可改善抑郁癥患者的抑郁情緒，提高睡眠質(zhì)量。目前關(guān)于OX2R在酒精等物質(zhì)成癮中的作用尚未開(kāi)展臨床研究，但OX2R 參與睡眠調(diào)節(jié)、改善情緒的作用或許有望改善酒依賴患者的戒斷癥狀。

5.3 雙重食欲素受體拮抗劑

早期臨床研究證實(shí)了Suvorexant 在不同劑量（20 mg、40 mg）下對(duì)失眠患者睡眠的改善，且兩種劑量均表現(xiàn)出良好的耐受性，停藥后也未出現(xiàn)反彈性失眠和戒斷反應(yīng)[39-40]。一項(xiàng)臨床隨機(jī)交叉試驗(yàn)顯示，與唑吡坦相比Suvorexant 的濫用相關(guān)不良事件發(fā)生率較低[41]。Almorexant 和Lemborexant 用于治療睡眠障礙的臨床研究表明，兩者在減少睡眠潛伏期和維持夜間睡眠上均有效，且對(duì)患者具有良好的耐受性[42-43]。此外，研究發(fā)現(xiàn)健康受試者口服Almorexant 時(shí)并不會(huì)增強(qiáng)酒精對(duì)人體的損傷[44]，且相較于苯二氮類藥物，Almorexant對(duì)受試者造成的認(rèn)知功能的損傷更小[45]，這或許也將成為OXR 拮抗劑的治療優(yōu)勢(shì)。這些結(jié)果也讓我們期待雙重OXR 拮抗劑在酒精戒斷期也可以發(fā)揮良好的睡眠促進(jìn)作用，有效改善酒依賴患者的睡眠結(jié)構(gòu)、減輕戒斷癥狀。

但雙重OXR 拮抗劑的使用安全性仍需進(jìn)一步探究，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)就不推薦在使用Suvorexan 時(shí)飲酒，因?yàn)檫@種組合可能會(huì)降低使用者的警覺(jué)性并減弱日間工作記憶[46]。最近Suchting 等人率先將Suvorexant 用于可卡因依賴的臨床治療，這也是Suvorexan 首次用于成癮相關(guān)的臨床研究，其結(jié)果表明相較于健康對(duì)照組，Suvorexant 可改善可卡因依賴患者的睡眠、減少急性應(yīng)激的生理反應(yīng)并降低患者對(duì)可卡因的渴求[47]。值得期待的是，Campbell 等人已計(jì)劃進(jìn)行Suvorexan 酒依賴與失眠共病治療的臨床實(shí)驗(yàn)[48]，相信屆時(shí)會(huì)給我們帶來(lái)更有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)。

6 小結(jié)

盡管OXR 拮抗劑最初的研發(fā)主要針對(duì)失眠患者，但大量關(guān)于酒依賴的動(dòng)物研究顯示OXR 拮抗劑對(duì)酒精的攝入、復(fù)飲以及戒斷癥狀均有一定的改善，只是臨床研究的匱乏讓我們難以確定其臨床效果。至于哪種OXR 拮抗劑是酒依賴患者更理想的選擇，以及OXR 拮抗劑與其他現(xiàn)有治療藥物的合用會(huì)產(chǎn)生何種效應(yīng)都是未知的答案。此外，盡管食欲素對(duì)飲酒的動(dòng)機(jī)行為存在高度選擇性，但其在機(jī)體多項(xiàng)生理活動(dòng)中也發(fā)揮著重要作用，OXR 受體拮抗劑的使用是同時(shí)發(fā)揮減少渴求、調(diào)節(jié)情緒、改善睡眠等多重作用，還是破壞自然生理過(guò)程并產(chǎn)生不良反應(yīng)，這仍值得我們思考。但若能更好地理解食欲素在酒依賴過(guò)程中的作用機(jī)理，將有助于我們提供出一個(gè)無(wú)副作用且更有效的治療策略。但無(wú)論如何，OXR 拮抗劑在酒依賴治療方面存在巨大的臨床價(jià)值。