孫小虎 付均如 湯晶晶

1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；2.天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060；3.乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300060；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193

2006年，Bryan 等[1]率先對三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）做出如下界定：孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、人類表皮生長因子受體（human epider mal growth factor receptor-2，HER2），這三類表達(dá)皆顯示陰性的乳腺癌即為TNBC，也可將TNBC 理解為ER、PR 表達(dá)以及HER2 分子靶點皆缺失的乳腺癌亞型[2]。TNBC 在臨床特征、病理表現(xiàn)以及分子分型方面更具特殊性，為近些年乳腺癌治療方面難度最高的一類。相較其他類型，TNBC 的侵襲性更強，且其預(yù)后不佳，其主要表現(xiàn)為腫瘤體積大、軟組織和內(nèi)臟遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移概率很高、生長速度快、局部復(fù)發(fā)早、病理分級差、無病生存期短、惡性程度高等；還有，相較非TNBC 患者，TNBC 患者的5年內(nèi)死亡率明顯偏高[3-4]。

現(xiàn)在，用于治療乳腺癌的療法涉及手術(shù)療法、免疫療法、放射療法、靶向療法、新輔助化療、內(nèi)分泌療法、輔助化療等。研究發(fā)現(xiàn)[5]，在TNBC 中只有1/5 的侵襲腫瘤類型表現(xiàn)出化療敏感性，同時受到TNBC 無ER、PR 和HER2 表達(dá)影響，故針對其他類型乳腺癌的內(nèi)分泌療法和靶向療法對TNBC 是無價值的，因此至今還未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。但是關(guān)于TNBC 治療方面的研究從未間斷，TNBC 已成為乳腺癌亞型研究中的一大課題。

近些年，在治療TNBC 方面，中醫(yī)藥取得了一定的療效，基于扶正祛邪層面分析：除了可使由放療、手術(shù)所致的不良反應(yīng)與并發(fā)癥緩解（扶正）；還可使TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率下降（祛邪），使此類患者的生存質(zhì)量得到顯著改善，使生存率提升以及生存期延長。在中醫(yī)領(lǐng)域，TNBC 所歸范疇包括“乳巖”“石榴翻花瘡”“乳石癰”等，統(tǒng)一歷代醫(yī)家的認(rèn)知發(fā)現(xiàn)，此病同肝、腎、脾與沖任存在緊密聯(lián)系，在此病的辨證分型方面，現(xiàn)今還缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常存在以下分型[6]：正虛毒熾證、沖任失調(diào)證、肝郁痰凝證等。剛發(fā)病時，以“邪實”為主，另邪毒、氣滯、血瘀與痰凝互結(jié)；發(fā)展至中期，為正虛邪實兼具，邪氣愈盛，傷及正氣；發(fā)展至晚期，表現(xiàn)以“正衰”為主，但依然存在毒瘀問題。通過歸納古代專著，對其治則治法可進行如下劃分：初期宜疏肝解郁、軟堅散結(jié)、利脾清痰；中期宜清痰祛瘀；后期宜扶正祛邪、益氣養(yǎng)血[7]，基于中醫(yī)辨證論治思想，行個體化治療。

針對TNBC 治療的困局，現(xiàn)階段筆者推崇按期、分階段的貫穿診斷、評估、治療、隨訪等各環(huán)節(jié)的全程中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)，把握病情，抓住主要矛盾，中西醫(yī)互補，使TNBC 的辨證施治更精準(zhǔn)全面。就TNBC 而言，現(xiàn)今局部控制的首選療法依然為外科手術(shù)療法。所以，筆者認(rèn)為在臨床上應(yīng)采用多學(xué)科聯(lián)合的治療方法，即以手術(shù)療法為主，同時輔以中西醫(yī)結(jié)合療法。

1 TNBC 的外科手術(shù)治療

TNBC 的外科療法中存在諸多不同術(shù)式，諸如根治術(shù)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)、擴大根治術(shù)、保乳術(shù)（breast conserving treatment，BCT）與改良根治術(shù)等。至于采用什么術(shù)式，既要考慮腫塊的客觀條件，又要兼顧患者的主觀意愿。

有學(xué)者提出[8]，針對初期局部TNBC，若磁共振檢查顯示以局部性病變?yōu)橹鳎瑫r病變處見清晰且光滑的邊緣，再加上患者要求保乳，可行保乳術(shù)，以此來縮小乳腺的手術(shù)范圍。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9-14]，對TNBC 患者行BCT（或全乳切除術(shù)）治療后，不管是無病生存期（disease free survival，DFS），還是5年無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS），抑或總生存率（overall survival，OS），皆未表現(xiàn)出顯著不同?？梢姡琓NBC不是行BCT 治療患者預(yù)后的獨立影響因子。因此，針對早期TNBC，所采取的療法主要為低創(chuàng)傷性BCT 干預(yù)。今后BCT 療法可能會發(fā)展成TNBC 患者局部治療方面的第一選擇。針對病變處邊緣模糊或者切緣陽性的患者，建議選擇全乳切除術(shù)，原因在于此類患者術(shù)后即便輔以放化療，高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率依然不會下降。針對Ⅳ期TNBC 患者能否從手術(shù)中獲益，也是當(dāng)前臨床熱議的話題。兩項前瞻性實驗[15-16]發(fā)現(xiàn)，首診Ⅳ期乳腺癌患者進行原發(fā)灶手術(shù)治療不會影響其OS，然而也有學(xué)者提出[17]，對Ⅳ期TNBC 患者行4～6 周期的全身治療，如果腫物變小，應(yīng)當(dāng)建議行手術(shù)治療，針對腦（或肺）轉(zhuǎn)移可切除的寡病灶患者，也推薦實施手術(shù)干預(yù)。

總之，現(xiàn)今雖然尚無大樣本臨床試驗結(jié)果證實手術(shù)干預(yù)可使Ⅳ期TNBC 患者生存期獲益，但對腫物行手術(shù)切除治療，除了能夠削弱腫瘤負(fù)荷、提升生活質(zhì)量，還能夠提供更多的腫瘤生物學(xué)信息，對最佳療法的選擇有所幫助，同時是臨床領(lǐng)域中具備探索價值的研究方向之一。針對轉(zhuǎn)移性TNBC，首要考慮的問題為：緩解癥狀以及降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，防止其他病變可能導(dǎo)致的傷害。TNBC 自身固有高侵襲性表現(xiàn)，可見其高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的存在成為必然。為了明確轉(zhuǎn)移性TNBC 采取手術(shù)治療的預(yù)期效果，目前已經(jīng)開始圍繞該方面進行若干項相關(guān)實驗，相信今后研究成果會在選擇治療方案方面給予一定指導(dǎo)。

2 TNBC 的放化療

通常對于TNBC 的術(shù)后治療而言，放、化療屬于主要手段之一，還有患者在局部手術(shù)治療前，為縮小原發(fā)腫瘤的體積，可先進行全身的新輔助化療。還有研究提及，術(shù)中化療的實施，如在李江濤等[17-19]的臨床報道中，對于TNBC 行手術(shù)切除+多西紫杉醇+奧沙利鉑化療聯(lián)合療法，可使TNBC 患者的局部腫瘤控制率得到提升，獲得顯著療效。然而不管是放療，還是化療，均會導(dǎo)致患者的正常機體組織受損，使此類患者的免疫功能減弱。臨床領(lǐng)域?qū)NBC 行中藥療法相關(guān)的研究數(shù)量不斷增多。有研究發(fā)現(xiàn)，對于TNBC 術(shù)后患者，行中藥輔助治療，除了可使放、化療期間的副作用減輕，還可有效改善此類患者的免疫功能，由此降低其復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率，監(jiān)測患者的臨床表現(xiàn)改善狀況、影像學(xué)檢查結(jié)果、腫瘤標(biāo)志物等的結(jié)果顯示，此聯(lián)合療法可獲得顯著臨床療效[20]。

2.1 TNBC 放射治療

在TNBC 的局部控制方面也會使用放射療法，此療法可降低因未有效進行局部控制所致遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。諸多研究發(fā)現(xiàn)[21-23]，對TNBC 術(shù)后患者輔以放療干預(yù)，能夠使5年RFS、OS 與DFS 均得到提升。

但是，Kyndi 等[24]研究提出，TNBC 術(shù)后患者輔以放射療法，相較于其他分子分型的乳腺癌，更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，所以與其他類型乳腺癌相比，在放療的療效方面，TNBC 患者的預(yù)后較差。Kyndi 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，TNBC 可能存在諸多可阻抗放射治療的信號途徑與分子靶點?，F(xiàn)今，在研究放射阻抗性相關(guān)機制方面投入了大量精力，以期對放射增敏分子靶點加以明確。當(dāng)前針對分子靶點的研究重點為細(xì)胞生長相關(guān)分子靶點，包括表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）；同時還有基質(zhì)金屬蛋白酶等細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)分子靶點；以及諸如環(huán)氧合酶等細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)分子靶點。它們將為提高TNBC 患者放療敏感性做出重要貢獻(xiàn)。此外，在放射療法中，光動力技術(shù)以及熱消融技術(shù)分別在穩(wěn)定性、特異性方面表現(xiàn)不佳，從而限制了放射療法的臨床應(yīng)用?，F(xiàn)今，嘗試借助納米材料，實現(xiàn)保護性載體和靶向性配體的偶聯(lián)，由此提升治療期間上述兩項技術(shù)的安全性與有效性，從而提高TNBC患者尤其BRCA1 突變患者對治療的敏感性[25]。

2.2 TNBC 的化學(xué)治療

有研究發(fā)現(xiàn)[26]，對于化療，激素受體陰性乳腺癌患者的敏感度更高，故在治療TNBC 患者方面主要采取化療手段。此類患者的化學(xué)療法主要涉及以下三類：

2.2.1 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT） NACT 為近些年剛出現(xiàn)的一類新型治療方法，是一種有可能從化療獲益的乳腺癌患者，于尚未手術(shù)局部干預(yù)前實施的全身化療手段。可以縮小患者的原發(fā)腫瘤的體積，降低其分期，改善預(yù)后，甚至有術(shù)后病理呈現(xiàn)乳腺組織和淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)浸潤性癌的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的情況[26]。

諸多研究均證實[27-29]，對于TNBC 患者而言，初始NACT（多西他賽+多柔比星與環(huán)磷酰胺）的應(yīng)用，可使pCR 率提升。然而因紫杉類與蒽環(huán)類化療藥物的高劑量應(yīng)用所致耐藥性的出現(xiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時，這兩類藥物的化療有效性與敏感性皆顯著減弱。因此在TNBC 的NACT 方面，含鉑類化療藥的重要性日漸凸顯，此類藥物作用于腫瘤細(xì)胞后，可導(dǎo)致DNA 交聯(lián)，由此切斷DNA 雙鏈，進而釋放抗腫瘤效能，對于此類藥物，乳腺癌易感基因突變的腫瘤細(xì)胞敏感度更高。經(jīng)試驗研究，Chang 等[30]發(fā)現(xiàn)，紫杉類+卡鉑化療法，在pCR 率方面，相較單一紫杉類治療表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。因此有理由相信，含鉑類化療藥，今后有可能會取代TNBCNACT 中蒽環(huán)+紫杉醇療法的應(yīng)用；也證實了對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC 患者鉑類藥物具備有效性。而基于蒽環(huán)類與紫杉醇類，輔以鉑類治療，在NACT 中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，與其他療法相比，不管在總有效率（overall response rate，ORR），還是在不良反應(yīng)等方面，其皆存在優(yōu)勢，是現(xiàn)今研究的主要方向。

2.2.2 輔助化療 此療法是存在化療獲益機會的乳腺癌患者于局部手術(shù)治療后實施全身化療的手段?，F(xiàn)今而言，TNBC 患者依然缺乏良好預(yù)后，然而在選擇輔助化療方案上，基于相關(guān)研究的結(jié)果，在對TNBC 患者行輔助化療時選擇卡培他濱，同樣能夠使此類患者獲益。有相關(guān)研究結(jié)果表明[31]，在NACT 中，應(yīng)用紫杉醇與（或）蒽環(huán)類藥物沒有實現(xiàn)pCR 的HER2 陰性乳腺癌患者，行卡培他濱輔助化療，可獲得理想療效，并且在安全性方面具備可控性，同時能夠使OS 以及DFS 得到大幅改善。

值得欣慰的是，不斷有新的非紫杉類微管抑制劑上市，包括艾日布林、LCL161，以及氟尿嘧啶衍生物TS-1 等[32-34]，且已證實上述藥物在治療方面具備一定有效性。

2.2.3 解救化療 當(dāng)前，轉(zhuǎn)移性與晚期TNBC 的治療難度較大，OS 不佳，尚未研究出具備針對性的化療方案或藥物，無法使此類患者的預(yù)后得到明顯改善。但是，包括艾日布林、伊沙匹隆以及卡培他濱在內(nèi)的部分新一代藥物，在治療上述患者方面可獲得一定療效。相關(guān)前瞻性臨床研究[35-37]中，研究對象為既往使用紫杉類與蒽環(huán)類療法的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者，經(jīng)評估發(fā)現(xiàn)，上述三類藥物對治療研究對象均表現(xiàn)出一定的療效。就作用機制而言，伊沙匹隆與紫杉類藥物相似，可同微管蛋白結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法成功進行有絲分裂，進而造成腫瘤細(xì)胞凋亡；艾日布林為haichondrin的合成衍生物，haichondrin 則為源自深海的一類天然產(chǎn)物，其為黑色、屬于海綿類的生物。艾日布林屬于非紫杉類微管抑制劑，能夠有效抑制微管運動，從而發(fā)揮自身抗有絲分裂作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生，在乳腺癌解救化療中應(yīng)用此藥物，使HER2 陰性患者獲益的概率可能更高。

2.3 TNBC 的中西醫(yī)結(jié)合治療

2.3.1 初期（中醫(yī)藥輔助治療） 手術(shù)治療可作為“攻邪”手段之一，因患者接受手術(shù)治療后，氣血損耗，氣血津液流失，故術(shù)后恢復(fù)期，在中醫(yī)方面，應(yīng)主抓益氣補血，著重“扶正固本”。同時，與西醫(yī)手術(shù)療法結(jié)合應(yīng)用，對傷口愈合、加速體力恢復(fù)有所幫助，為后續(xù)放化療的實施給予有效支持。有研究發(fā)現(xiàn)[38-40]，術(shù)后放療也同樣重要，就TNBC 患者來說，術(shù)后輔以放療干預(yù)，能夠使OS、DFS 以及五年RFS 提升?；颊呓?jīng)歷放療后，容易導(dǎo)致熱像明顯、久難痊愈，常伴有局部皮膚發(fā)紅、疼痛、疲勞、骨髓抑制等癥狀，因此本階段中醫(yī)干預(yù)以清熱解毒、益氣養(yǎng)陰為主。中醫(yī)藥調(diào)理的應(yīng)用，除了可充分保障放療的順利進行，還可使因放療毒副作用引發(fā)的不適獲得改善?，F(xiàn)今在治療TNBC 方面，以化療為主，在化療時，患者易出現(xiàn)某些癥狀，如惡心、食欲下降、腹瀉、嘔吐等，這時，中醫(yī)藥療法依然以健脾益氣、和胃降逆、抵消患者化療副作用為主，使患者能按規(guī)范完成化療為最終目的。諸如王瑞芹等[41-42]提出的黃芪解毒湯、疏肝健脾益腎湯等。在中醫(yī)看來手術(shù)、放療、化療屬于“峻攻”之法，這時，中醫(yī)藥治療不需要應(yīng)用攻毒抗癌藥物。

2.3.2 臨床觀察期（定期復(fù)查+中醫(yī)藥維持治療） 待TNBC患者完成術(shù)后放化療，若未經(jīng)內(nèi)分泌與靶向干預(yù)，后續(xù)為臨床觀察階段。要延長患者的無病生存期，現(xiàn)階段大致歸為三個方案：其一，在此階段給予低劑量化療藥維持治療；其二，于此時行小劑量化療藥+中醫(yī)藥維持療法；其三，此階段給予中醫(yī)藥維持治療。筆者認(rèn)為，此時期TNBC 患者接受中西醫(yī)結(jié)合維持治療可獲得突出療效。由于患者接受手術(shù)放化療后，機體免疫機能減弱，行中醫(yī)藥治療時，除了可經(jīng)由滋補肝腎、補益脾胃等實現(xiàn)扶正固本、調(diào)和氣血、正氣來復(fù)目的，從而避免癌毒向他處浸侵，即出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；此外，采取相關(guān)祛邪治標(biāo)療法，包括理氣化痰、散熱解毒、活血化瘀等；同時半枝蓮、白花蛇舌草、蛇六谷、黃芩、苷術(shù)、槐耳、芹菜素等中藥藥理研究證實其直接或間接的抗腫瘤作用。邢亞峰[43]的填精補腎方，盛佳鈺等[44]的中藥益氣活血方，另有章迅等[45]、黃錫英[46]、任紅等[47]所提出的諸方，包括復(fù)方斑蝥膠囊、縮金膠囊、復(fù)方紅豆杉方；還有出自毛丹等[48]研究的逍遙散加減合西黃膠囊；對于柴胡疏肝散加減方的治療作用，宋小青等[49]進行了研究；呂苑忠等[50]研究了蒺藜補腎合劑；還有李麗清等[51-53]采用中醫(yī)藥辨證施治。上述研究者先后對TNBC 進行多項臨床療效研究，結(jié)果表明中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療TNBC 的效果確切，能夠使患者的臨床癥狀得到改善，促進生存質(zhì)量提升，對于轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的控制具備有效性，甚至可延長患者的生存時間。

2.3.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移期（姑息放化療+中醫(yī)藥強化治療） 對患者定期隨訪，若發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，再行解救療法。此階段的治療方案需基于客觀狀況制定，如果患者轉(zhuǎn)移灶存在一定局限性，通常狀況較佳，可行積極的治療措施，從而實現(xiàn)最為理想的治療效果，若為局限性肝轉(zhuǎn)移，建議實施介入療法，若為骨轉(zhuǎn)移，建議采取局部放療等?；熅邆浔匾?，可選擇的藥物包括蒽環(huán)類、貝伐單抗、紫杉類、鉑類、卡培他濱以及吉西他濱等。諸如，蘇泊盛等[54]所行化療方案為扶正合劑+吉西他濱，同時增用順鉑化療；朱晶[55]的研究中，所采用的藥物為卡培他濱+逍遙散；程培育等[56]所采用的方案為溫陽化痰法+化療。因晚期乳腺癌無法治愈，故應(yīng)當(dāng)對此類患者的耐受性以及生存質(zhì)量作出全面考慮，面對此類患者，已無“最佳”的療法，需和患者溝通確立出最適宜的療法。如果患者全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，排斥化療，或生活條件不允許，可采取口服卡培他濱化療，并配合中藥強化干預(yù)，從而使病情得到最為有效的控制，促進患者生活質(zhì)量的提升。如果患者對口服化療也缺乏耐受性，可采取中醫(yī)中藥強化+其他姑息療法，諸如辨證應(yīng)用中藥湯劑“乳積方”化裁維持療法；聯(lián)合中成藥“槐耳顆?！?，實施維持治療；進行維持治療時，嚴(yán)遵醫(yī)囑行中成藥（包括華蟾素等）靜脈滴注治療；定期貼敷“朔望灸”維持治療；針刺、走罐、按摩、外洗、外敷等干預(yù)；按時復(fù)診、及時發(fā)現(xiàn)，減輕患者痛苦，使其生存質(zhì)量提高。

3 小結(jié)

針對TNBC，臨床領(lǐng)域雖已進行了眾多相關(guān)試驗，然而依然未研究出具有針對性的療法，臨床治療方案如今依然處在摸索期。然而，部分臨床研究的結(jié)果對于患者的治療依然體現(xiàn)出一定的價值。對于NACT，TNBC 表現(xiàn)出更高的敏感性，且含鉑類的化療方案在NACT 中顯示出顯著療效，能夠用于紫杉類與蒽環(huán)類耐藥患者的治療；進行輔助化療時，既往接受以蒽環(huán)類+紫杉類為主的化療方案治療的TNBC 患者可從卡培他濱治療中獲益；進行解救化療時，諸如艾日布林、伊沙匹隆、卡培他濱等新型藥物，在轉(zhuǎn)移性與晚期TNBC 的治療中具備一定有效性。

關(guān)于中醫(yī)藥在TNBC 治療方面的諸多試驗結(jié)果皆顯示，其對放、化療毒副作用的減輕有積極作用，可促進患者生活質(zhì)量提升，減弱復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，使生存期延長。但是，因中醫(yī)藥此療法涉及辨證論治個體化過程，現(xiàn)臨床報道大多為小樣本研究，對TNBC 的中醫(yī)證候及變化規(guī)律有待于進一步研究及探索。展望未來，不管是內(nèi)分泌療法，還是傳統(tǒng)化療，抑或免疫療法、靶向療法，或中西醫(yī)結(jié)合療法，皆需重視適宜藥物與治療方案的挖掘工作，同時要著重探索具備預(yù)測價值的生物學(xué)標(biāo)志物，并對適宜的亞組人群展開積極尋找，盡最大努力幫助患者獲得針對性的干預(yù)。在科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究者不斷努力下，筆者相信隨著個體化療法的不斷完善與推行，可改善TNBC 患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。