陳 昕，薛金貴

臨床應(yīng)用調(diào)脂藥物的目的是降低病人的臨床患病率和死亡率，主要分為降膽固醇的他汀類藥物和降三酰甘油(TG)的貝特類藥物，新的降脂藥物如前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型(PCSK-9)抑制劑，可以大幅度降低病人的膽固醇水平，從而降低冠心病病人的死亡率。大量臨床研究證實(shí)，無論采取何種藥物或措施，只要能使血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低，就可穩(wěn)定、延緩或消退動(dòng)脈粥樣硬化病變，降低動(dòng)脈硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)生率、致殘率和死亡率[1]。國(guó)內(nèi)外血脂異常防治指南均強(qiáng)調(diào)，LDL-C在ASCVD發(fā)病中起著核心作用，提倡以降低血清 LDL-C水平來防控ASCVD危險(xiǎn)。所以，推薦以LDL-C為首要干預(yù)靶點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)中沒有高脂血癥的說法，但是與其相關(guān)的論述記載詳細(xì)，如 《素問·通評(píng)虛實(shí)論》中：“凡治消痹、仆擊、偏枯萎厥，氣滿發(fā)膩，甘肥貴人，則膏粱之族也?！爆F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者將高脂血癥歸于“血瘀”“痰濁”“血濁”等范疇。中藥調(diào)脂治療的首要目標(biāo)也應(yīng)該是減少病人的死亡率，其次是降低LDL-C幅度；同時(shí)應(yīng)該研究其內(nèi)在的作用機(jī)制，明確靶標(biāo)。本研究將近10年內(nèi)調(diào)脂中藥進(jìn)行梳理，期望能夠引起同行的重視，深入研究中藥調(diào)脂的臨床療效和作用機(jī)制。

1 調(diào)脂中藥的分類

中藥調(diào)脂藥物的分類不同于西藥，西藥由于作用靶點(diǎn)明確，可以明確分為他汀類降脂藥(主要是降低LDL-C)，貝特類降脂藥(主要是降低TG)。中醫(yī)學(xué)有獨(dú)特的辨證體系和臨床實(shí)踐，目前靶標(biāo)尚不明確，仍按照辨證論治的分型原則進(jìn)行論治。

2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》從政策層面明確提出中醫(yī)高脂血癥診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，將血脂異常分為肝腎陰虛證、痰濁阻遏證、陰虛陽(yáng)亢證、氣滯血瘀證。2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心病分會(huì)根據(jù)臨床研究進(jìn)展，更新了臨床分型：痰濁阻遏證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證。經(jīng)過10年的臨床研究，2017版《血脂異常中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》提出新的建議，對(duì)血脂異常病人可根據(jù)證候特點(diǎn)，首先采用復(fù)合證型(痰濁內(nèi)阻證、脾虛濕盛證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證)進(jìn)行辨證，若復(fù)合證型未能概括病人證候特點(diǎn)，則可采用單證型(單證型首先分為實(shí)證和虛證。實(shí)證包括血瘀證、痰濁證、氣滯證和寒凝證；虛證包括氣虛證、陰虛證和陽(yáng)虛證)進(jìn)行辨證。

應(yīng)該說中醫(yī)的辨證分型和用藥更具有個(gè)體化和針對(duì)性，為每個(gè)病人進(jìn)行量身定制調(diào)脂方案，這種分型分類方法由于具有很大的隨機(jī)性和隨意性，變量太多，使得臨床研究難度加大。所以中藥調(diào)脂藥物的分型要求要客觀化、實(shí)用化和標(biāo)準(zhǔn)化，以利于臨床和科學(xué)研究。

2 中藥調(diào)脂的臨床療效評(píng)估

根據(jù)目前降脂藥物的臨床療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)脂中藥應(yīng)該從以下3個(gè)方面進(jìn)行臨床療效評(píng)估：①冠心病死亡率，因急性心肌梗死、急性腦血管形成入院等臨床終點(diǎn)事件；②實(shí)驗(yàn)室檢查療效判定標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 中藥調(diào)脂臨床終點(diǎn)事件療效觀察 目前尚無調(diào)脂中藥治療高脂血癥臨床終點(diǎn)事件療效觀察方面的研究。中醫(yī)藥辨治高脂血癥安全有效，有多靶點(diǎn)、多途徑、標(biāo)本兼治、不良反應(yīng)少的治療特色。需注意的是，中醫(yī)學(xué)對(duì)高脂血癥的研究仍然任重而道遠(yuǎn)，應(yīng)及早建立中醫(yī)學(xué)對(duì)高脂血癥規(guī)范化的疾病名稱、辨證分型以及診斷標(biāo)準(zhǔn)，完善中醫(yī)理法方藥體系。對(duì)于治療高脂血癥除了上述研究方向外，還可從以下3個(gè)方面繼續(xù)深入探討：第一，客觀化臨床療效評(píng)價(jià)體系的統(tǒng)一；第二，血脂客觀指標(biāo)與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性；第三，高脂血癥病人服藥后的遠(yuǎn)期療效及合并癥改善情況。

2.2 中藥調(diào)脂實(shí)驗(yàn)室檢查療效觀察 因?yàn)閱挝吨兴幦狈εR床辨證論治，單味中藥治療高脂血癥的臨床研究很少，大多數(shù)是實(shí)驗(yàn)研究方面的數(shù)據(jù)，為臨床辨證使用具有降脂作用的中藥提供依據(jù)。如有研究用荷葉10 g泡水200 mL，飯前服用，每日2次，對(duì)19例痰濕體質(zhì)高脂血癥伴肥胖病人療效顯著，能使體質(zhì)指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、TG、LDL-C含量明顯降低(P<0.01)；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量明顯升高(P>0.05)[2]。何首烏具有降低TC、TG的作用，對(duì)于高血壓合并高血脂的老年病人具有拮抗脂肪代謝的功效，同時(shí)還具有減少細(xì)胞氧化、增強(qiáng)抗病能力、保護(hù)肝臟、消炎鎮(zhèn)痛等藥理作用[3]。具有良好的降血脂作用的單味藥還有苦丁茶、絞股藍(lán)、山楂、澤瀉、三七、決明子、大黃、黃連、人參、杜仲、葛根、虎杖、烏梅、水蛭、桑寄生、羅布麻、丹參、姜黃、黃精、五味子等。單味藥物的研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚缺乏臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

復(fù)方中藥調(diào)脂作用的研究很多，大多數(shù)都是采用臨床生化指標(biāo)作為療效判斷的標(biāo)準(zhǔn)。曾健[4]運(yùn)用二至丸合六味地黃丸加減/溫膽湯加減/龍膽瀉肝湯加減/通瘀煎加減聯(lián)合西藥組與單純西藥組對(duì)比，LDL-C水平在西藥組下降28.6%(4.2 mmol/L與3.0 mmol/L)，而加載中藥組下降39.0%(4.1 mmol/L與2.5 mmol/L)；TG水平在西藥組下降40.7%(2.7 mmol/L與1.6 mmol/L)，而加載中藥組下降53.69%(2.8mmol/L與1.3 mmol/L)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。翟永治[5]對(duì)比血府逐瘀湯聯(lián)合辛伐他汀(治療組)與單純辛伐他汀(對(duì)照組)治療效果，治療后治療組血漿HDL-C水平明顯升高，且高于對(duì)照組，治療組血漿TC、TG和LDL-C水平明顯低于對(duì)照組。荷丹片主要組方為荷葉、丹參、山楂、番瀉葉、鹽炒補(bǔ)骨脂，具有化痰降濁、活血化瘀的功效，主要以降低TG為主[6]。血脂康主要成分為紅曲，主要降低高脂血癥病人TC、TG水平[7]。自擬降脂方(柴胡9 g，黃芩18 g，當(dāng)歸9 g，白芍18 g，黨參18 g，生白術(shù)18 g，白茯苓9 g，枳殼9 g，干姜6 g，細(xì)辛6 g，山楂18 g，澤瀉9 g，制大黃9 g，甘草9 g)治療高脂血癥合并脂肪肝病人60例，療程60 d，結(jié)果顯示，治療組(自擬降脂方組)TC、TG、LDL-C水平較對(duì)照組(辛伐他汀組)下降更明顯，且臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)[8]。應(yīng)用活血降脂顆粒(丹參30 g，赤芍15 g，郁金12 g，桃仁10 g，紅花10 g，制何首烏12 g，生山楂30 g，牛膝15 g，姜黃20 g，熟地15 g，枳殼10 g，葛根30 g)治療腎虛血瘀型高脂血癥病人，療程2個(gè)月，病人TC、TG及HDL-C水平明顯降低(P<0.01)[9]。自擬疏肝健脾湯(柴胡、香附、郁金、川芎、炒枳殼、茯苓、白術(shù)、荷葉、草決明、澤瀉、虎杖、生山楂、白芍、炙甘草)治療高脂血癥35例，療程60 d，結(jié)果顯示其治療效果與辛伐他汀對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[10]。運(yùn)用Meta分析對(duì)中醫(yī)健脾化痰類方治療高脂血癥痰濁證的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：在降低TG方面，中藥組療效優(yōu)于西藥組；在調(diào)節(jié)TC、LDL-C、HDL-C方面，中藥組與西藥組療效相當(dāng)[11]。松齡血脈康膠囊是由松葉、葛根、珍珠粉等組成，具有平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)心安神、活血化瘀功效。相較于西藥組，松齡血脈康膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣或辛伐他汀治療的血脂總療效優(yōu)于對(duì)照組，能有效升高HDL-C 水平，降低TC、TG、LDL-C水平[12]。銀藍(lán)膠囊被證明具有明顯的脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用，能夠降低TG、TC，主要通過靶向肝X受體(LXR)及其相關(guān)途徑發(fā)揮作用[13]。

中藥具有廣譜調(diào)脂作用，既能夠降低TC、LDL-C、TG水平，又能夠升高HDL-C水平；中藥調(diào)脂的平均幅度在20%左右，臨床根據(jù)病人的血脂水平用藥，如果病人血脂很高，估計(jì)降20%～30%不能達(dá)標(biāo)，則需要在西藥降脂治療基礎(chǔ)上加用中藥，才能達(dá)標(biāo)；如果病人的血脂不是很高，可以單用中藥調(diào)脂，使之達(dá)標(biāo)。

2.3 中藥調(diào)脂中醫(yī)證候療效觀察 中醫(yī)證候療效是中醫(yī)判斷藥物效果的重要方面，由于有較大的主觀性，不能作為主要的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，也不能單獨(dú)作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥物療效判斷，因此，多數(shù)臨床研究都是既觀察臨床癥狀，又觀察臨床生化指標(biāo)。高脂血癥病人的中醫(yī)癥狀不僅指高脂血癥本身，還包括高脂血癥造成的并發(fā)癥等引起的癥狀，臨床需要仔細(xì)甄別。曾健[4]采用中西醫(yī)結(jié)合治療高脂血癥90例，中藥加載組中醫(yī)證候總有效率為84.44%，西藥組為67.78%(P<0.05)。馮而標(biāo)等[14]使用柴胡桂枝干姜湯合當(dāng)歸芍藥散加減對(duì)TC和(或)TG升高的肥胖病人進(jìn)行了臨床觀察，該研究以血脂水平的下降情況作為療效標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)60 d治療后顯效率為67.2%，同時(shí)病人BMI均下降。有Meta分析顯示，健脾化痰類方治療高脂血癥痰濁證臨床有效率優(yōu)于西藥治療，中藥組中醫(yī)證候改善療效明顯優(yōu)于西藥組[11]。有研究采用血府逐瘀膠囊治療高脂血癥病人，每次3粒，每日3次，飯后口服，結(jié)果顯示，治療組在改善病人的證候積分及證候療效方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。認(rèn)為血府逐瘀膠囊治療高脂血癥病人有顯著的降脂療效，并能改善病人臨床癥狀，且臨床應(yīng)用安全性較好，無明顯不良反應(yīng)[15]。觀察中藥自擬方(生黃芪30 g，全瓜蔞15 g，薤白12 g，制半夏12 g，益母草30 g，丹參12 g)與阿托伐他汀鈣片對(duì)氣虛痰瘀型高脂血癥伴頸動(dòng)脈斑塊病人的臨床療效，分別用Crouse積分和斑塊面積兩種方法統(tǒng)計(jì)分析兩組頸動(dòng)脈斑塊，治療12周后，兩組血脂指標(biāo)、頸動(dòng)脈斑塊面積、中醫(yī)癥狀總積分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明中藥自擬方在改善中醫(yī)臨床癥狀方面優(yōu)于西藥組，且中藥組無嚴(yán)重不良反應(yīng)[16]。有研究中對(duì)照組采用辛伐他汀、血脂康兩種藥物聯(lián)合用藥，研究組采用降脂類中藥(組方丹參25 g，山楂、何首烏、虎杖、茯苓各30 g，白術(shù)20 g，澤瀉、決明子、銀杏葉各15 g，黨參、枳實(shí)各10 g)治療，結(jié)果顯示，研究組中96%的病人病情改善，對(duì)照組僅75%病人病情改善；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組[17]。孫玉虹[18]采用枳曲降脂膠囊治療高脂血癥，以血脂4項(xiàng)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度、肝臟B超檢查、中醫(yī)證候積分方法觀察中醫(yī)痰濕阻遏證相關(guān)癥狀發(fā)現(xiàn)，中藥組與西藥組比較，HDL-C升高明顯，枳曲降脂膠囊還能使頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度變薄，并能明顯減輕脂肪肝及肝纖維化，改善中醫(yī)證候。祝星超[19]為觀察中藥(組方：白術(shù) 20 g，決明子、銀杏葉各15 g，山楂20 g，澤瀉15 g，黨參、枳實(shí)各10 g，丹參25 g，何首烏、茯苓、虎杖各30 g，白參 22 g，水煎300 mL)治療高脂血癥的臨床療效，分別給予觀察組和對(duì)照組中藥和阿托伐他汀治療，連續(xù)治療1個(gè)月后，觀察組總有效率為 93.33%，高于對(duì)照組的73.33%(P<0.05)，兩組TG、TC、LDL-C水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組。

中藥在改善中醫(yī)證候療效方面效果顯著，采用中藥治療高脂血癥病人的總有效率較高，臨床指標(biāo)改善較明顯，藥物安全性高，相對(duì)不良反應(yīng)少。

3 中藥調(diào)脂以外的作用

血脂異常會(huì)對(duì)血管內(nèi)膜有一定的損傷，血脂異常長(zhǎng)期得不到控制會(huì)造成代謝的紊亂，有可能引起全身血管的粥樣硬化，進(jìn)而形成血栓。血脂異常還會(huì)引起微循環(huán)障礙，引發(fā)慢性代謝性疾病。高脂血癥多數(shù)無典型癥狀，但長(zhǎng)期的高脂血癥也會(huì)給病人的身體機(jī)能帶來負(fù)面影響。中藥除了有調(diào)整血脂的作用以外，在抗血栓、改善微循環(huán)、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量、降低心腦血管疾病的發(fā)病率與死亡率等方面也有良好的療效。自古以來中藥就被運(yùn)用于治療血栓性疾病，中藥抗血栓的作用靶點(diǎn)具有多樣性，不僅能改善血液流變學(xué)的特性[20]，改善濃黏狀態(tài)使血流加速，抑制血小板聚集，影響凝血機(jī)制，還能起到溶栓的作用。舒血寧注射液通過減輕心肌缺血再灌注損傷，能夠減輕氧化應(yīng)激、炎癥和血栓[21]。丹參多酚酸鹽聯(lián)合低分子肝素預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓(DVT)的療效及安全性的Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥能顯著降低深靜脈血栓發(fā)生率，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[22]。凝血酶抑制劑療法已被認(rèn)為是預(yù)防和治療心血管病最有效的治療手段之一。使用基于熒光的生化分析對(duì)銀杏葉中16種主要成分作用于人類凝血酶的抑制作用進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)銀杏葉中的主要成分對(duì)人類凝血酶有顯著的抑制作用，IC 50值范圍為8.05～17.83 mmol/L[23]，是天然的凝血酶抑制劑。血脂異常還會(huì)引發(fā)微循環(huán)障礙，在冠心病等治療中常用的活血化瘀藥如丹參、紅花、當(dāng)歸、益母草等均被證實(shí)對(duì)微循環(huán)也有改善作用。觀察甲襞微循環(huán)可了解病人疾病進(jìn)程，是評(píng)價(jià)病人微循環(huán)的重要指標(biāo)。有研究觀察紅花注射液對(duì)冠心病病人甲襞微循環(huán)的治療作用，將50例冠心病病人作為研究組，50名健康志愿者作為對(duì)照組，給予研究組紅花注射液治療，每日1次，15 d為1個(gè)療程，研究組甲襞微循環(huán)得到了顯著改善，治療后各項(xiàng)指標(biāo)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[24]。觀察服用復(fù)方川芎膠囊4周的冠心病心絞痛病人發(fā)現(xiàn)，病人的甲襞微循環(huán)流速增加，流態(tài)改善[25]。除心血管疾病以外，中藥對(duì)血栓性脈管炎也有良好的治療作用。有實(shí)驗(yàn)研究對(duì)大鼠血栓閉塞性脈管炎(TAO)模型給予丹酚酸B溶液研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能夠顯著減少血漿中血栓素B2(TXB2)和內(nèi)皮素-1(ET-1)的表達(dá)，并增加6-酮前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的表達(dá)，在中高水平時(shí)能夠顯著抑制TAO模型大鼠股動(dòng)脈壁上腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的過表達(dá)[26]。中藥在改善癥狀方面療效顯著，尤其對(duì)于情志軀體障礙的病人療效非常明顯。

4 結(jié) 語(yǔ)

雖然中藥調(diào)脂具有理想的療效，不良反應(yīng)發(fā)生率也較少，但在臨床上運(yùn)用不夠廣泛，沒有得到充分的認(rèn)可和推廣，中藥復(fù)方制劑大多停留在Ⅰ期階段[27]，臨床上運(yùn)用的多為中藥湯劑。運(yùn)用中醫(yī)獨(dú)特的理論體系和治療方法，結(jié)合西藥治療，為臨床醫(yī)生的常用手段。為加速病人恢復(fù)進(jìn)程，減少死亡率，需要加快中藥調(diào)脂的內(nèi)在機(jī)制研究，明確靶標(biāo)，為中醫(yī)藥治療高脂血癥提供臨床依據(jù)，推動(dòng)中藥復(fù)方調(diào)脂機(jī)制研究進(jìn)展。