于蓬勃，王曉峰

煙霧病又稱moyamoya病(MMD)，是以頸內(nèi)動脈末端部分及其主要分支的進行性狹窄或閉塞，同時伴有顱底增生的異常血管網(wǎng)為特征的一種罕見的腦血管疾病，也稱為Willis環(huán)的自發(fā)閉塞。該疾病的病因病機仍不明確，但在大量研究的基礎(chǔ)上有了一定的認識。煙霧病的治療方法有外科手術(shù)治療或內(nèi)科保守治療。煙霧病臨床癥狀與中醫(yī)學“中風”有相似之處，臨床在內(nèi)、外科治療基礎(chǔ)上輔以中醫(yī)治療，對減輕病人癥狀、提高病人生活質(zhì)量具有重要意義。煙霧病的癥狀和體征歸因于頸內(nèi)動脈終末的進行性狹窄引起的血流變化，從廣義上講，以腦出血和腦缺血兩種類型為主，主要表現(xiàn)為頭痛、偏癱、嗜睡、失語和認知障礙等癥狀。因為病因、病機未明，煙霧病的治療非常有限，正在探索新的干預方法。外科手術(shù)通過提供側(cè)支通路以改善腦血流動力學和降低后續(xù)中風的風險；內(nèi)科口服藥物通過對癥治療改善短期癥狀。明確中西醫(yī)分型后可以在內(nèi)、外科治療的基礎(chǔ)上輔以中醫(yī)針灸、中藥等治療以提高治療效果。本研究就煙霧病的中西醫(yī)分型及治療方法進行綜述。

1 煙霧病概述

1.1 煙霧病定義及診斷 煙霧病是顱內(nèi)頸內(nèi)動脈末端或大腦前動脈或中動脈的近端狹窄或閉塞，伴有顱底異常血管網(wǎng)形成并排除動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病及其他腦血管病變等基礎(chǔ)疾病。類煙霧病是合并有基礎(chǔ)疾病的頸內(nèi)動脈末端狹窄或閉塞，并伴有該區(qū)域周圍煙霧血管的形成。如果單側(cè)病變伴有基礎(chǔ)疾病，診斷為類煙霧?。徊话橛谢A(chǔ)疾病的則是單側(cè)煙霧病。新的指南在煙霧病診斷標準中，將兒童單側(cè)煙霧病列為明確的煙霧病。

目前臨床主要應(yīng)用數(shù)字減影血管造影(DSA)進行煙霧病的確診。Suzuki和Takaku將煙霧病的血管造影表現(xiàn)分為6期：第1期是無煙霧期；第2期是煙霧出現(xiàn)期；第3期是煙霧旺盛期；第4期是煙霧衰減期；第5期是煙霧減少期；第6期是煙霧消失期[1]。2012年日本發(fā)布新的煙霧病診斷與治療指南，新指南確定了磁共振血管造影(MRA)評估分期的方法，MRA評估分期方法具有較高的敏感性和特異性，是評價手術(shù)療效和觀察治療后血管造影改變的有效方法[2]。煙霧病的形態(tài)學成像除數(shù)字減影血管造影(DSA)及MRA評估外，還有動態(tài)容積CT血管造影術(shù)(4D CTA)，其具有較高的密度及分辨率可以對煙霧病進行術(shù)前、術(shù)后的全面評估。多普勒超聲(TCD)通過腦動脈血流方向、流速及頻譜以檢測血管形態(tài)。高分辨磁共振管壁成像(IVW-HRMRI)技術(shù)通過區(qū)分血管管壁(斑塊)形態(tài)及強化率應(yīng)用于煙霧病與顱內(nèi)動脈粥樣硬化的鑒別診斷。煙霧病的功能成像主要用于評估腦組織的微循環(huán)及血流動力學狀態(tài)。15O正電子發(fā)射體層攝影(15O-PET)是目前評估灌注異常的“金標準”[3-4]。

1.2 流行病學 煙霧病可以在不同種族背景的個體中找到，東亞后裔表現(xiàn)出高流行率，根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)，無論是東亞還是歐美國家，煙霧病流行率和發(fā)病率均呈逐年上升趨勢[5]。煙霧病的發(fā)病年齡呈雙峰分布，初發(fā)癥狀的兩個年齡峰值分別為第1個十年和第4個十年左右。家族性發(fā)病的高發(fā)病率是煙霧病的一個重要的流行病學特征[6]。

1.3 病因、病機 煙霧病的病因及發(fā)病機制目前仍未明確，越來越多的研究表明煙霧病主要是內(nèi)膜的一種增生性疾病，狹窄段的病理變化是內(nèi)膜纖維細胞增厚，內(nèi)彈性層的不規(guī)則波動及外徑的減小。遺傳因素、免疫及炎癥因素、血管相關(guān)因子及環(huán)境因素是煙霧病病因病機的主要研究方向[7]。使用全基因組關(guān)聯(lián)(GWAS)分析，染色體17q25上的RNF213基因被鑒定為東亞人煙霧病最強的易感基因。研究表明，各種細胞因子及其多態(tài)性與煙霧病有關(guān)，包括生長因子[如血小板衍生因子(PDGF)和肝細胞生長因子(HGF)等]、與血管重塑和血管生成有關(guān)的細胞因子[如缺氧誘導因子-1(HIF-1)和細胞維甲酸結(jié)合蛋白-1(CRABP-1)]等[8-9]。

2 煙霧病癥狀

2.1 臨床癥狀 2012年日本煙霧病研究委員會發(fā)布新的指南，煙霧病的首發(fā)癥狀在1979年“出血型”“癲癇型”“梗塞型”“短暫性腦缺血發(fā)作(TIA型)”“頻發(fā) TIA型”(每月兩次或更多次)“其他型”6種類型的基礎(chǔ)上增加“無癥狀型”“頭痛型”[2]。發(fā)病年齡為10歲和40歲兩個高峰期，以出血型和缺血型兩種表現(xiàn)類型為主。出血型煙霧病以成人為主，由于頸內(nèi)動脈相關(guān)的脆弱側(cè)支血管的破裂、頸內(nèi)動脈的進行性狹窄及腦動脈瘤的發(fā)展等導致腦室內(nèi)、腦實質(zhì)內(nèi)(通常在基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域)或蛛網(wǎng)膜下腔的出血。兒童主要表現(xiàn)為腦缺血癥狀。頭痛、癲癇、意識障礙、肌肉無力和感覺障礙是主要臨床表現(xiàn)[10-11]。有研究顯示成人和兒童臨床表現(xiàn)都以缺血癥狀為主[12]，與之前強調(diào)的成人以出血癥狀為主，兒童以缺血癥狀為主不同。提示隨著煙霧病診斷方法的不斷發(fā)展完善以及流行病學特征的變化應(yīng)不斷提高對煙霧病的識別。

2.2 中醫(yī)分型 中風病的突然昏仆、不省人事、半身不遂、語言不利等癥狀與煙霧病偏癱、失語、認知障礙和感覺障礙的臨床癥狀一致。廖少君[13]參照1986年《中風病中醫(yī)診斷、療效評定標準》對61例病人進行研究，完善了煙霧病的中醫(yī)分型，研究結(jié)果顯示，煙霧病的中醫(yī)分型為氣虛血瘀、風痰瘀血、肝陽暴亢、痰熱腑實、陰虛風動、痰熱閉竅、痰蒙心竅、風痰上擾8個分型。與煙霧病臨床分型具有一致性。

3 煙霧病治療

3.1 外科治療 手術(shù)血運重建是通過使用外部頸動脈增強顱內(nèi)血流量，補償頸內(nèi)動脈狹窄以改善腦血流量和恢復儲備能力來預防腦梗死，降低后續(xù)中風風險及再出血發(fā)生率，改善認知功能和促進腦功能的長期預后。目前，煙霧病的手術(shù)方法主要是通過血運重建。2012年新的指南中推薦對缺血型煙霧病行外科血運重建，無論是直接、間接、聯(lián)合血運重建都是有效的。新指南雖然對出血型煙霧病也推薦手術(shù)血運重建，但沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)支持其預后[2]。

3.1.1 直接血運重建術(shù) 直接血運重建是將頭皮動脈或其他顱外血管直接縫合到皮質(zhì)動脈的方式，以增加腦血流量，改善腦部缺血癥狀[14]。手術(shù)方法主要有顳淺動脈-大腦中動脈分支重建術(shù)(STA-MCA)、枕動脈-大腦中動脈分支重建術(shù)(OA-MCA)、枕動脈-大腦后動脈分支重建術(shù)(OA-PCA)等手術(shù)方式[15]。迅速增加血流量是直接血運重建的最有利特征，用于改善腦血流動力學并在手術(shù)后立即解決缺血性發(fā)作。但是，直接旁路手術(shù)后需要對病人進行仔細管理，因為術(shù)后腦血流動力學明顯變化可能會導致高灌注綜合征，術(shù)后高灌注綜合征是導致神經(jīng)功能惡化的另一個問題。病人術(shù)前和術(shù)后單光子發(fā)射計算機體層攝影(SPECT)研究和術(shù)中血流測量對于確定和預防術(shù)后高灌注引起的嚴重并發(fā)癥非常重要[16]。直接血運重建對成人煙霧病效果較好，但因其是在供體和皮質(zhì)受體動脈之間形成的吻合口，可能存在血管管徑不合等問題，在煙霧病的晚期階段，大多數(shù)皮質(zhì)動脈縮小到小口徑，煙霧病病人的血管壁往往更脆弱，特別是對于腦皮層的血管較成人更細弱的兒童煙霧病者，手術(shù)技術(shù)難度大及需要足夠的供體和受體血管。

3.1.2 間接血運重建術(shù) 間接血運重建是用結(jié)締組織覆蓋大腦表面，新血管向內(nèi)生長向腦皮層發(fā)展出多個血管通道的血運重建方式[17]。手術(shù)方式主要有腦-肌肉-血管重建術(shù)(EMS)、腦-顳肌-動脈重建術(shù)(EMAS)、腦-動脈重建術(shù)(EAS)等[15]。間接血運重建的手術(shù)方式相對于直接血運重建難度低，使手術(shù)時間更短，對于預防并發(fā)癥非常重要。但腦血運重建以及大腦的血流動力學保護，可能需要數(shù)月才能發(fā)展，血流動力學結(jié)果的可預測性較低。此外，由于結(jié)締組織的新血管形成不是立即的，術(shù)后高灌注綜合征很少在間接血運重建后發(fā)生[18]。間接血運重建顯示兒童與成人相比具有更高的成功率[19]，多應(yīng)用于兒童病人和血管條件不宜直接血運重建的成人。除腦皮層敷貼帶血管組織的方式，還包括多個鉆孔或大網(wǎng)膜移植以刺激經(jīng)顱血管生成等間接血運重建方式[20]。

3.1.3 聯(lián)合血運重建術(shù) 聯(lián)合血運重建術(shù)常用的手術(shù)方式有STA-MCA+EMS、STA-MCA+EMAS等。聯(lián)合血運中直接旁路旨在立即進行血流動力學改善，間接旁路可以進一步完善中期結(jié)果，并在直接旁路失敗時作為后備策略，可降低腦梗死風險，減少缺血發(fā)作的頻率，改善腦梗死病人術(shù)后及遠期預后。指南分析表明，在臨床聯(lián)合血運重建會在血管造影和血流動力學狀態(tài)方面產(chǎn)生長期有利結(jié)果，優(yōu)于孤立的直接或間接手術(shù)[2]。

3.1.4 外科進展 近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，一些煙霧病輔助治療方法也得到了發(fā)展。一種是將吲哚菁綠血管造影術(shù)引入到醫(yī)療設(shè)備中，用于評估吻合時的移植物通暢和流動。另一項進展是應(yīng)用術(shù)中血管周圍血流探頭，該探頭使用超聲波傳輸時間原理直接測量血流(而不是速度)，以評估直接旁路的通暢性和流量。以及另外一種準分子激光相關(guān)的非閉塞性吻合術(shù)，將鉑環(huán)縫合到供體血管中，然后將其連接到受體血管上，最后將激光導管插入供體血管中的狹縫并用于進行動脈切開術(shù)。因不需要臨時阻塞受體血管，可減少手術(shù)旁路期間的局部缺血時間，減輕圍手術(shù)期缺血性并發(fā)癥[14]。

3.2 內(nèi)科治療 當手術(shù)風險較高或病人癥狀較輕時，對煙霧病病人使用藥物對癥治療[6]。主要分為急性期腦卒中的治療、慢性期腦卒中復發(fā)的預防治療和無癥狀煙霧病的治療。依達拉奉、乙酰溴保護劑以及抗血栓藥物如奧扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素應(yīng)用于急性期腦卒中的治療。慢性期復發(fā)的預防以口服小劑量阿司匹林為主，但長期阿司匹林治療可能使疾病類型從缺血型轉(zhuǎn)變?yōu)槌鲅?，是一個需要進一步研究的課題。對于無癥狀煙霧病的內(nèi)科治療應(yīng)注重正確管理危險因素及指導生活方式[2]。

3.3 中醫(yī)治療 煙霧病屬中醫(yī)學辨證“中風”范疇，在外科血運重建與內(nèi)科保守治療的基礎(chǔ)上，輔助以中醫(yī)針灸及中藥治療，對于改善煙霧病病人神經(jīng)功能缺損癥狀及提高病人日常生活能力具有重要作用。

3.3.1 針灸治療 近年來，針灸通過刺激經(jīng)絡(luò)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究較多。研究表明針刺經(jīng)絡(luò)、穴位與神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有密切聯(lián)系，神經(jīng)系統(tǒng)是針刺調(diào)節(jié)和治療作用的主要實現(xiàn)機制。對于腦功能調(diào)節(jié)、腦細胞的代謝、周圍神經(jīng)再生、神經(jīng)-血管反射等具有良好的調(diào)節(jié)作用[21-22]。石學敏創(chuàng)立的“醒腦開竅”針刺手法是針對中風病病因、病機提出的針刺原則和方法。通過針刺陰經(jīng)和督脈穴位為主對改善頭痛、語言障礙、聽力障礙、癲癇、肌肉無力等煙霧病癥狀或煙霧病后遺癥具有良好臨床效果[23]。趙建國等[24]運用“醒腦開竅”針刺法為主，治療31例煙霧病病人，除1例因腦出血死亡外，其余30例均臨床治愈，未留偏癱等嚴重后遺癥，取得了較滿意效果。

3.3.2 中藥治療 中藥治療煙霧病主要以活血祛風、化瘀通絡(luò)為主。徐承秋遵循活血通絡(luò)、化痰健脾治則，應(yīng)用黃芪、川芎、赤芍、白芍、丹參、路路通等中藥治療煙霧病1例，臨床癥狀得到改善[25]。翁維良用清竅活血湯合冠心湯隨癥加減治療煙霧病，治療過程中注重活血通絡(luò)、疏肝理氣，使氣血陰陽平衡以治療煙霧病[26]。另外，還有天麻鉤藤飲、羚角鉤藤湯和三七黃花湯等方劑治療煙霧病的記載[27-28]。雖然研究記載中藥治療煙霧病的效果較好，對煙霧病的臨床癥狀有較大改善，但這些病案大多屬于個例，缺乏實驗研究及大量的臨床數(shù)據(jù)支持，且方藥中的藥物較多，藥理作用不明確，所以對煙霧病中藥治療的廣泛臨床應(yīng)用還需進一步研究。

4 小 結(jié)

煙霧病是頸內(nèi)動脈及其近端分支顱內(nèi)部分的進行性狹窄或閉塞，導致缺血性或出血性中風的一種疾病，具有較高的致殘率和死亡率。因其病因病機仍未明確，所以現(xiàn)在的治療方式非常有限，沒有明確有效或特異的治療方案。早期診斷和主動干預是煙霧病治療的關(guān)鍵。目前，外科血運重建是預防缺血性和出血性中風的有效治療方法。內(nèi)科對癥治療可改善煙霧病的臨床癥狀。中醫(yī)針灸等的治療可以有效減輕煙霧病的臨床后遺癥。隨著煙霧病病理生理學的進一步研究，從發(fā)病機制方面入手治療疾病的方法也得到了發(fā)展，其中包括對基因療法、干細胞、視黃酸等的研究，對于未來煙霧病臨床治療及改善煙霧病病人的長期預后具有重要意義[8]。