劉海波，馬培，許利嘉，肖培根

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所 中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193

1 藥用植物親緣學(xué)的內(nèi)涵與發(fā)展

藥用植物親緣學(xué)（pharmacophylogeny）是研究藥用植物的親緣關(guān)系-化學(xué)成分-療效（藥理活性及傳統(tǒng)療效）之間相關(guān)性的一門邊緣學(xué)科，是藥用植物資源開發(fā)利用的基礎(chǔ)工具[1]；是在對(duì)我國藥用植物資源深入開發(fā)利用的實(shí)踐中逐步建立起來的，屬于多學(xué)科交叉的研究領(lǐng)域，兼具學(xué)術(shù)價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。20 世紀(jì)50 年代，國外在蛇根木Rauvolfia serpentina（L.）Benth.ex Kurz.中發(fā)現(xiàn)了能夠治療高血壓的藥物利血平。肖培根等老一輩科研人員受命在國內(nèi)尋找替代性藥用植物資源。在此過程中發(fā)現(xiàn)，親緣關(guān)系較近的植物所含的天然產(chǎn)物成分及藥用功效也接近。在這一發(fā)現(xiàn)的指導(dǎo)下，經(jīng)過不懈探索，最終在我國南方的蛇根木同屬植物蘿芙木R.verticillata（Lour.）Baill.中找到了藥效相似的生物堿。以此為契機(jī)，在很短的時(shí)間里，開發(fā)并生產(chǎn)出以“降壓靈”為代表的一批國產(chǎn)降壓制劑。此后，藥用植物親緣學(xué)又在胡黃連、安息香、阿拉伯膠、馬錢子、大風(fēng)子、阿魏、矮莨菪等藥用植物資源研究開發(fā)中得到進(jìn)一步的驗(yàn)證和發(fā)展。

藥用植物親緣學(xué)的核心理念是臨近系統(tǒng)發(fā)育群中的植物物種具有較為接近的遺傳基因特征，這種基因序列上的相似性導(dǎo)致近緣植物體內(nèi)各類次生代謝物的合成途徑比較接近，最終表現(xiàn)為化學(xué)成分具有較高相似度，即：1）特定次生代謝物更可能分布于親緣學(xué)接近的多個(gè)植物物種中；2）近緣植物中天然產(chǎn)物在分子骨架構(gòu)成方面具有較高的相似度和衍生關(guān)系。上述2 種化學(xué)成分相似性在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)為整體層面接近的生物活性或治療效果。在實(shí)踐中，藥用植物親緣學(xué)的理念有效指導(dǎo)了藥用植物資源的深度開發(fā)利用，特別是在新藥用植物物種的發(fā)現(xiàn)方面，可以避免傳統(tǒng)研究方法中的盲目性，開展有的放矢的研究。

藥用植物親緣學(xué)是從科學(xué)實(shí)踐中來，經(jīng)過提煉升華后應(yīng)用于實(shí)踐的理論，其產(chǎn)生過程符合科學(xué)發(fā)展發(fā)現(xiàn)的總體規(guī)律。目前，我國在傳統(tǒng)藥物、植物化學(xué)、天然藥物等領(lǐng)域已經(jīng)走在了世界前列。在新時(shí)期，藥用植物親緣學(xué)正在不斷擴(kuò)展應(yīng)用范圍，在藥用植物資源開發(fā)、中藥質(zhì)量控制、種質(zhì)鑒定、藥食同源品種研究等方面繼續(xù)發(fā)揮著積極作用。

藥用植物親緣學(xué)在發(fā)展過程中，不斷吸納各學(xué)科領(lǐng)域新思想和新興技術(shù)方法，保持自身鮮活的生命力，學(xué)科理論得到了持續(xù)豐富、創(chuàng)新和發(fā)展。2014 年，以郝大程為代表的一批青年科研人員，提出了“藥用基因組親緣學(xué)”的新理論，這是藥用植物親緣學(xué)的一個(gè)新的發(fā)展里程碑。近年來，包括系統(tǒng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因組和其他組學(xué)為主體的生物大數(shù)據(jù)，以及以生物和化學(xué)信息學(xué)技術(shù)為代表的信息學(xué)技術(shù)，成功應(yīng)用于藥用植物親緣學(xué)研究，產(chǎn)生了一批研究成果。藥用植物親緣學(xué)進(jìn)入了又一個(gè)新的發(fā)展階段。本文匯總了近年來各類信息學(xué)方法及其應(yīng)用，為科研人員學(xué)習(xí)和了解該學(xué)科的最新發(fā)展動(dòng)態(tài)提供參考。

2 化學(xué)類信息學(xué)方法及其應(yīng)用

2.1 化學(xué)信息學(xué)方法概要

化學(xué)信息學(xué)（cheminformatics）是一門使用信息學(xué)方法解決化學(xué)問題、提高研究效率的學(xué)科。信息學(xué)方法已經(jīng)與化學(xué)等傳統(tǒng)學(xué)科深度融合，因此，化學(xué)信息學(xué)的研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，滲透進(jìn)入化學(xué)科學(xué)的各個(gè)分支?；瘜W(xué)信息學(xué)包括以下幾個(gè)主要研究領(lǐng)域：化學(xué)文獻(xiàn)管理、化合物數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與挖掘[2]、有機(jī)小分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)關(guān)系、有機(jī)分子的合成設(shè)計(jì)[3]、不同尺度上的分子模擬計(jì)算、分子可視化、各類圖譜的分析和預(yù)測(cè)等。

化學(xué)信息學(xué)在生命科學(xué)領(lǐng)域主要用于新藥研發(fā)，由此產(chǎn)生了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer aided drug design，CADD）這一子學(xué)科。目前，CADD 技術(shù)在化學(xué)藥、生物制品和中藥的上游研發(fā)過程中扮演著越來越重要的角色，促使藥物發(fā)現(xiàn)由以往“尋找發(fā)現(xiàn)”模式逐漸向“靶向設(shè)計(jì)”模式轉(zhuǎn)變[4]，將個(gè)別藥物的研發(fā)周期由原來的20 年左右，縮短到3～5年。

2.2 天然產(chǎn)物活性預(yù)測(cè)

隨著植物化學(xué)各類分離鑒定方法的發(fā)展，藥物學(xué)家從植物、真菌和其他藥用資源中得到越來越多的天然產(chǎn)物單體，但獲得的量一般較少，難以通過傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行藥理檢測(cè)?；诮Y(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物活性預(yù)測(cè)方法由此得到廣泛應(yīng)用。天然產(chǎn)物的活性預(yù)測(cè)分為由靶點(diǎn)尋找活性化合物的虛擬篩選及由化合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其作用靶點(diǎn)的反向?qū)ぐ?。這2 種方法本質(zhì)都是評(píng)價(jià)“化合物-靶點(diǎn)”直接的作用強(qiáng)度及可靠性，因此具體算法基本一致。算法主要分為3 類，包括分子對(duì)接、藥效團(tuán)匹配及小分子結(jié)構(gòu)相似性。這3 種方法的理論基礎(chǔ)應(yīng)用范圍均不相同，各具優(yōu)缺點(diǎn)。

分子對(duì)接是通過受體自身的特征及與配體分子之間的相互作用模式來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，其理論依據(jù)的基礎(chǔ)是配體與受體之間結(jié)合的鎖匙模型，通過計(jì)算兩者之間的靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、分子間作用力等預(yù)測(cè)兩者間的結(jié)合模式和親和力，從而進(jìn)行藥物的虛擬篩選。這一方法是目前虛擬篩選的主流方法[5]。藥效團(tuán)泛指藥物小分子中對(duì)活性起重要作用的藥效特征元素的空間排列形式，主要包括氫鍵供體、氫鍵受體、正負(fù)電荷中心、芳環(huán)中心、疏水基團(tuán)、親水基團(tuán)及幾何構(gòu)象體積限制。根據(jù)對(duì)這些藥效特征元素的歸納總結(jié)，能夠預(yù)測(cè)待測(cè)小分子的生物活性。小分子結(jié)構(gòu)相似性是通過對(duì)具有相同機(jī)制的化合物先進(jìn)行定量構(gòu)象關(guān)系研究，再進(jìn)行化合物數(shù)據(jù)庫搜索，本質(zhì)上是一種數(shù)據(jù)庫搜索技術(shù)。大量網(wǎng)上化合物活性預(yù)測(cè)平臺(tái)使用的都是這一算法。

2.3 分子作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究

分子對(duì)接方法和分子動(dòng)力學(xué)模擬方法通常用于分析活性分子與特定靶點(diǎn)之間的作用方式，用于提高虛擬篩選正確率、減少假陽性。在此基礎(chǔ)上，可以對(duì)中、低活性分子提出結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略，設(shè)計(jì)出具有更高活性或選擇性的天然產(chǎn)物衍生物。其可能成為更適合的先導(dǎo)化合物候選分子。分子動(dòng)力學(xué)模擬受體-配體復(fù)合分子體系的相互作用，研究結(jié)合模式，通過計(jì)算親和力預(yù)測(cè)配體的生物活性，與分子對(duì)接方法相比具有更高的可靠性，相關(guān)的軟件工具有Amber、GRMOACS、NAMD 等。近年來，超算技術(shù)的發(fā)展可以使各類分子動(dòng)力學(xué)軟件工具的計(jì)算效率提高5～20倍。

3 多種組學(xué)方法及其應(yīng)用

組學(xué)是基于高通量分析的生物學(xué)方法集合，根據(jù)分析目標(biāo)的不同可分為基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等，以整體角度去研究生物體內(nèi)DNA 轉(zhuǎn)錄、RNA 翻譯和修飾、蛋白質(zhì)修飾和代謝產(chǎn)物的功能及變化情況。多組學(xué)方法的產(chǎn)生是生物大數(shù)據(jù)研究的開端，開始階段一般水平單一或組學(xué)有效信息有限，后期逐步實(shí)現(xiàn)了不同水平上各類數(shù)據(jù)的互補(bǔ)集成。近年來，該方法成功應(yīng)用于冠心病痰瘀互結(jié)證[6]、腫瘤耐藥性等的研究[7]，為闡明其遺傳調(diào)控機(jī)制和微觀物質(zhì)基礎(chǔ)提供了有效途徑[8]。

組學(xué)及相關(guān)系統(tǒng)學(xué)是生命科學(xué)各分支和交叉學(xué)科的根基所在，具有“整體性”和“動(dòng)態(tài)性”的特點(diǎn)，與中醫(yī)藥“整體觀”的指導(dǎo)思想十分契合，從而在中醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。藥用植物親緣學(xué)引入組學(xué)方法后，拓展了藥用植物親緣學(xué)的方法和內(nèi)容，在生藥學(xué)和藥用生物學(xué)等藥學(xué)相關(guān)領(lǐng)域更能起到提綱挈領(lǐng)的作用[1]。強(qiáng)化各種組學(xué)方法在藥用植物親緣學(xué)中的應(yīng)用，可有力推動(dòng)藥用植物資源的開發(fā)和可持續(xù)利用。

各種組學(xué)方法在藥用植物親緣學(xué)的相關(guān)研究可以解決2 類問題，一是比較物種基原、道地產(chǎn)區(qū)、藥用部位在基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組水平上的差異，明確活性物質(zhì)調(diào)控功能蛋白表達(dá)及活性成分形成的分子機(jī)制[9]；二是探索含有同類化合物、相似化合物類群的不同種中藥對(duì)疾病模型在基因和蛋白水平上的擾動(dòng)調(diào)控模式，進(jìn)而闡明其作用機(jī)制和差異。組學(xué)方法的引入可有效拓展植物藥用部位、發(fā)展中藥替代品，也能對(duì)發(fā)掘民間草藥資源和拓展外來藥材品種起到指導(dǎo)作用。

3.1 基因組學(xué)

基因組學(xué)是由美國科學(xué)家Thomas Roderick 于1986 年提出的，是對(duì)物種全部或特定基因進(jìn)行基因作圖、基因定位和功能分析的一門科學(xué)[10]。藥用植物相關(guān)基因組研究主要包括全基因組和葉綠體基因組2 類方法。前者用于揭示物種起源、進(jìn)化、生長(zhǎng)發(fā)育及活性成分合成代謝的遺傳信息，后者更多用于系統(tǒng)發(fā)育研究和物種進(jìn)化。基因組方法在藥用植物領(lǐng)域有多方面的應(yīng)用[11]：1）明確藥用植物類群間的系統(tǒng)發(fā)育和親緣關(guān)系；2）推測(cè)現(xiàn)存藥用植物/道地藥材的起源和空間分布格局及其形成機(jī)制；3）探討藥用植物的多樣化進(jìn)程和成因；4）基于生物多樣性探討藥用化合物多樣性，促進(jìn)生合途徑解析和創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)；5）預(yù)測(cè)藥用植物多樣性動(dòng)態(tài)變化，提出相應(yīng)的保護(hù)性開發(fā)策略，促進(jìn)人工栽培和分子育種。近年來，這一領(lǐng)域研究成果較多，如采用matK和rps16基因做DNA 條形碼序列，成功區(qū)分了黃精屬的主要藥用植物等[12]。

3.2 轉(zhuǎn)錄組學(xué)

轉(zhuǎn)錄組是連接基因組與蛋白質(zhì)組的紐帶，研究特定發(fā)育階段或功能狀態(tài)下細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄RNA 的總體情況，包括編碼蛋白的mRNA 和非編碼RNAs（rRNA、tRNA、lncRNA、microRNA）。通過轉(zhuǎn)錄組分析可獲取基因表達(dá)、可變剪接類型等信息，為功能基因挖掘、藥用植物活性成分的生物合成與調(diào)控、藥用植物種質(zhì)資源評(píng)估與擴(kuò)大、探索藥材道地性分子機(jī)制提供了新的思路和方法。陳進(jìn)芳等[13]針對(duì)漆酶基因挖掘唇形科8 種藥用植物的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，為唇形科藥用植物藥效物質(zhì)的代謝調(diào)控及關(guān)鍵酶基因的定點(diǎn)突變提供參考。

3.3 蛋白質(zhì)組學(xué)

蛋白質(zhì)組學(xué)研究特定生理或病理狀態(tài)下物種體內(nèi)蛋白質(zhì)的構(gòu)成、表達(dá)及相互作用[14]。目前，主要采用多維液相色譜進(jìn)行分離并采用質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行鑒定。中藥藥效活性成分的合成和分布局限于植物特定的器官、組織或細(xì)胞內(nèi)，并且在藥用植物生長(zhǎng)發(fā)育過程中處于動(dòng)態(tài)變化。這種變化由植物體內(nèi)差異表達(dá)蛋白質(zhì)組直接調(diào)控，展現(xiàn)出時(shí)間效應(yīng)（不同發(fā)育階段）和空間效應(yīng)（不同種屬或同一種屬、同一植物的不同藥用部位差異）。差異蛋白質(zhì)組還可以反映出遺傳物質(zhì)和環(huán)境因子（溫度、鹽分、紫外線照射等）的分子調(diào)控機(jī)制[15]。Yuan 等[16]基于蛋白質(zhì)組學(xué)研究了缺水脅迫對(duì)黃芩中黃酮類成分含量及組成變化的內(nèi)在影響機(jī)制，發(fā)現(xiàn)缺水可產(chǎn)生15 個(gè)上調(diào)蛋白和3個(gè)下調(diào)蛋白。

3.4 代謝組學(xué)

代謝組學(xué)研究生物體在病理生理刺激或遺傳因素改變的條件下，內(nèi)源性小分子代謝物種類、數(shù)量的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及相互關(guān)系[17]。經(jīng)典分析方法有核磁共振、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等技術(shù)。植物代謝組學(xué)方法可以揭示基因或環(huán)境對(duì)植物代謝物的影響，揭示中藥活性成分在機(jī)體內(nèi)的代謝機(jī)制，在藥材鑒別及質(zhì)量評(píng)價(jià)、中藥炮制機(jī)制、藥用植物次級(jí)代謝途徑機(jī)制、輔助育種、天然藥物開發(fā)方面有廣泛的應(yīng)用[18]。龐溢媛等[19]通過超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（UHPLC-MS/MS）明確了不同采收時(shí)期黃芩的差異代謝物及含量變化，有助于藥材采收及質(zhì)量評(píng)價(jià)。

4 系統(tǒng)學(xué)方法及其應(yīng)用

4.1 系統(tǒng)生物學(xué)方法

系統(tǒng)生物學(xué)是一門研究生物系統(tǒng)組成成分的構(gòu)成與相互關(guān)系的結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)與發(fā)生，以系統(tǒng)論和實(shí)驗(yàn)、計(jì)算方法整合研究為特征的生物學(xué)。該學(xué)科是生物科學(xué)由“分析”思想主導(dǎo)，轉(zhuǎn)向“分析”與“綜合”并重的產(chǎn)物。系統(tǒng)生物學(xué)的思路與現(xiàn)代生物科學(xué)誕生以來不斷分解的思路不同，在繼續(xù)探究生物體每個(gè)結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)成及功能的同時(shí)，開始研究基因、蛋白質(zhì)、核酸及其他生物體內(nèi)活性分子之間的相互作用，進(jìn)而研究細(xì)胞內(nèi)代謝通路、信號(hào)傳導(dǎo)通路、基因調(diào)控網(wǎng)路、生物系統(tǒng)組成之間相互關(guān)系和功能。在這一思想指導(dǎo)下，人們對(duì)藥物研究的方法也發(fā)生了改變。

系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展與組學(xué)方法有緊密聯(lián)系。單一組學(xué)發(fā)展到一定階段，對(duì)組學(xué)間的交叉融合研究提出了更高的要求。在某種程度上，系統(tǒng)生物學(xué)可以看作綜合研究組學(xué)的理論體系，對(duì)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、工程學(xué)、生物信息學(xué)、物理學(xué)等多學(xué)科進(jìn)行交叉融合，通過研究生物系統(tǒng)中不同部分（基因、蛋白質(zhì)、代謝物等）之間的相互關(guān)系和相互作用，從整體性、動(dòng)態(tài)性、多維度、多角度解析生命活動(dòng)過程及機(jī)制，更有助于系統(tǒng)深入地揭示生物體遺傳和功能的關(guān)系。

4.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法

2007 年，英國藥理學(xué)家Hopkins 提出網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念，突破了“一個(gè)基因，一種藥物，一種疾病”的范式，為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的框架。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)屬于系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)和高通量組學(xué)分析的藥理學(xué)分支學(xué)科，通過網(wǎng)絡(luò)方法解析藥物、靶點(diǎn)和疾病之間的相互關(guān)系，根據(jù)分析結(jié)果研發(fā)和設(shè)計(jì)具有多種效應(yīng)的藥物[20]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有整體性、系統(tǒng)性的特點(diǎn)，與中醫(yī)藥整體觀的原則不謀而合。因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法的引入與中藥多成分、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)相結(jié)合，推動(dòng)了中藥的現(xiàn)代化研究的進(jìn)程[21-22]。

4.3 整合藥理學(xué)方法

整合藥理學(xué)（integrative pharmacology）是研究多成分藥物與機(jī)體相互作用及其整合規(guī)律和作用原理的一門學(xué)科，可以視為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥學(xué)深度融合的產(chǎn)物，強(qiáng)調(diào)“整體與局部”“體內(nèi)與體外”“體內(nèi)過程與活性評(píng)價(jià)”等多層次、多環(huán)節(jié)的整合研究[23-24]。中國中醫(yī)科學(xué)院還開發(fā)了中藥整合藥理學(xué)計(jì)算平臺(tái)[25]，在此平臺(tái)基礎(chǔ)上開展了大量相關(guān)研究。

5 未來展望

全球科學(xué)發(fā)展已進(jìn)入大科學(xué)時(shí)代。科學(xué)創(chuàng)新活動(dòng)由過去科研人員小團(tuán)體合作進(jìn)入到廣域協(xié)作模式，大數(shù)據(jù)和信息技術(shù)的高速發(fā)展正在帶動(dòng)各個(gè)科學(xué)領(lǐng)域研究范式發(fā)生革命性變化。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，在高通量篩選、高通量測(cè)序、高效色譜等技術(shù)的支持下，化學(xué)、藥理、生物、基因等各領(lǐng)域的數(shù)據(jù)總量突飛猛進(jìn)。最新的L1000 技術(shù)可同時(shí)快速測(cè)定近千個(gè)基因表達(dá)差異，覆蓋評(píng)估3 萬多個(gè)基因變化情況。科研數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、傳輸和分析處理能力也在飛速提升，新藥研發(fā)由過去的實(shí)驗(yàn)室“濕模式”正在向計(jì)算與實(shí)驗(yàn)緊密結(jié)合的“干濕并重模式”轉(zhuǎn)變。藥用植物親緣學(xué)在這一大背景下，必須吸納各類新技術(shù)，充分利用各學(xué)科產(chǎn)生的數(shù)據(jù)資源，才能與時(shí)俱進(jìn)，煥發(fā)新的生命力。

全球現(xiàn)存種子植物超過300 000 種，中國有超過10 000 種藥用植物，約87%的中藥材屬于植物藥。未來，對(duì)這一巨大資源寶庫的開發(fā)利用仍有很大空間。具有類藥結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物集中分布于特定的物種群。目前，已發(fā)現(xiàn)的活性分子有較大比例分布于144 個(gè)植物科中，說明具有活性的天然產(chǎn)物在植物和微生物中的分布是有規(guī)律可循的。藥用植物親緣學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，活性天然產(chǎn)物在木蘭亞綱（Magnoliidae）[26]、金縷梅亞綱（Hamamelidae）和石竹亞綱（Caryophyllidae）[27]的藥用植物中數(shù)量較多。這些規(guī)律對(duì)藥用植物學(xué)術(shù)研究和開發(fā)利用具有重要的指導(dǎo)作用。

在化學(xué)藥和天然藥物領(lǐng)域，天然產(chǎn)物及其衍生物具有較高的成藥性。因此，其在新藥研發(fā)中一直占據(jù)比較重要的地位，超過1/3臨床用藥來自天然產(chǎn)物和/或其衍生物。植物和微生物是活性天然產(chǎn)物的主要資源。近年來，來源于海洋生物的天然產(chǎn)物以其新穎的結(jié)構(gòu)引起了藥物學(xué)家的關(guān)注[28-30]。目前，已解析的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)數(shù)量超過42 萬，篩選新活性天然產(chǎn)物的難度持續(xù)增加。CADD 技術(shù)及人工智能技術(shù)的廣泛應(yīng)用有助于提高新藥研發(fā)效率。疾病研究和藥物治療進(jìn)入多組學(xué)整合階段。多數(shù)疾病涉及多條生物途徑及功能蛋白的協(xié)同變化，這往往是單靶點(diǎn)藥物脫靶、無效或產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因。多組學(xué)整體評(píng)估藥物對(duì)多個(gè)疾病核心基因的調(diào)控，有望解決這些問題，是當(dāng)前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

30 年前，以肖培根院士為代表的老一代科研人員通過多年中藥資源開發(fā)的實(shí)踐，提出藥用植物親緣學(xué)理論并成功應(yīng)用于藥用植物資源的研究和開發(fā)，這是藥用植物親緣學(xué)的第一階段?；蚪M學(xué)的融入，深化了對(duì)藥用植物親緣關(guān)系的認(rèn)識(shí)層次，這是藥用植物親緣學(xué)發(fā)展的第二階段。未來，以各類組學(xué)、高通量藥理活性篩選、天然產(chǎn)物化學(xué)等學(xué)科產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)、分子模擬等信息技術(shù)，藥用植物親緣學(xué)的發(fā)展將進(jìn)入一個(gè)新階段。

以往藥用植物親緣學(xué)的應(yīng)用多根據(jù)“近緣物種具有相似的化學(xué)成分”這一基本設(shè)定。下一階段，近緣植物的內(nèi)涵將拓展為“近緣物種具有相似的基因、相似的功能蛋白、相似的生物合成途徑、相似的生物代謝/信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)”。由此，能夠在轉(zhuǎn)錄水平上評(píng)估近源物種的化學(xué)成分對(duì)疾病模型的調(diào)控，發(fā)現(xiàn)活性化合物的協(xié)同調(diào)控作用，探究中藥基原植物在轉(zhuǎn)錄組和蛋白組上的變化與化學(xué)成分異質(zhì)性之間的相關(guān)性，進(jìn)而拓展藥用植物親緣學(xué)理論在合成生物學(xué)等研究中的新應(yīng)用。例如，中國科學(xué)院上海植物生理生態(tài)研究所與上海藥物研究所合作，已經(jīng)從親緣關(guān)系較近的人參和三七中克隆和鑒定了合成人參皂苷CK、人參皂苷Rh2、人參皂苷Rg3、人參皂苷Rh1和人參皂苷F1所需的關(guān)鍵糖基轉(zhuǎn)移酶和細(xì)胞色素P450 還原酶，很好地解析了人參和三七中皂苷的生物合成途徑。

大數(shù)據(jù)與信息學(xué)方法結(jié)合，拓寬了藥用植物親緣學(xué)的研究空間，并為這一理論探索出新的應(yīng)用領(lǐng)域。藥用植物親緣學(xué)這一傳統(tǒng)交叉學(xué)科必將在新時(shí)期煥發(fā)新的生命力，繼續(xù)為我國傳統(tǒng)藥學(xué)發(fā)展作出貢獻(xiàn)。