黑明偉（曲靖市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，云南 曲靖 655000）

1 臨床資料

患者，女性，65歲，因“左手無(wú)力、麻木1 d”于2020年2月3日入院。2月2日患者因頭疼就診于社區(qū)診所，肌注柴胡注射液后出現(xiàn)左手麻木、無(wú)力癥狀，為明確診治來(lái)我院?；颊吒哐獕翰∈?0余年，最高達(dá)150/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），規(guī)律服用降壓藥物。否認(rèn)冠心病、糖尿病等慢性病史。無(wú)藥物及食物過(guò)敏史。

入院查體：T 36.5 ℃，P 73次·min-1，R 18次·min-1，BP 207/113 mm Hg，口唇無(wú)發(fā)紺，頸靜脈無(wú)怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心界不大，律齊，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及。2月3日顱腦MRI示：右側(cè)額頂枕葉多發(fā)急性腦梗塞。顱腦磁共振血管造影示：左側(cè)椎動(dòng)脈細(xì)小，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段變窄。入院診斷為：①腦梗死（急性期）；②高血壓3級(jí)，極高危組。

患者入院后給予活血化瘀、抗凝、改善循環(huán)等對(duì)癥治療。治療藥物如下：疏血通注射液（6 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，ivgtt）；注射用尤瑞克林（0.15 PNA單位+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt）；硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）；阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）。2月3日（17：11）給予患者疏血通注射液（6 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt），17：18患者口服阿司匹林腸溶片100 mg、硫酸氫氯吡格雷片75 mg各一片，17：53給予注射用尤瑞克林（規(guī)格：0.15 PNA單位/瓶，批號(hào)：31907041，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）0.15 PNA單位+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，滴速40滴·min-1。17：55患者訴嘴唇發(fā)麻，有蟻行感，感咽喉阻塞，呼吸不暢，有瀕死感，同時(shí)伴有咽癢，頭暈，氣喘?；颊邿o(wú)皮膚瘙癢、心悸、胸痛等其他癥狀。醫(yī)生立即查看患者，患者精神差，測(cè)生命體征：T 36.5 ℃，P 84次·min-1，R 22次·min-1，BP 87/61 mm Hg。患者咽癢、咽部紅腫，會(huì)厭周圍及喉頭水腫明顯。血壓急劇下降，聽(tīng)診心音減弱，觸診大動(dòng)脈搏動(dòng)消失，考慮為過(guò)敏性休克。立即停止輸液，注射用甲潑尼龍40 mg靜推、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg肌注抗過(guò)敏，并半坐臥位10 L·min-1面罩吸氧。18：25患者喉頭水腫癥狀緩解，未訴唇部感覺(jué)不適，測(cè)T 36.5 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 124/84 mm Hg。考慮患者血壓持續(xù)恢復(fù)，未給予升壓治療。觀察12 h未再出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。2月4日- 9日患者繼續(xù)使用疏血通注射液、阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片，期間口服非洛地平片5 mg控制血壓，未再出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。2月9日患者無(wú)異常體征出院。

2 討論

尤瑞克林屬于激肽B1受體激動(dòng)劑[1]，其本質(zhì)是組織型激肽原酶，能擴(kuò)張梗死區(qū)小動(dòng)脈，促進(jìn)缺血伴暗帶新生血管形成及側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，增加缺血區(qū)腦組織血流量，改善缺血區(qū)腦血流儲(chǔ)備能力，從而縮小梗死面積，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能，改善腦梗死后的認(rèn)知功能[2]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》中藥品和不良反應(yīng)的相關(guān)性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]，對(duì)本例注射用尤瑞克林進(jìn)行不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：1）患者入院首次靜脈滴注注射用尤瑞克林，給藥2 min后，患者出現(xiàn)喉頭水腫、唇感覺(jué)異常、過(guò)敏性休克癥狀，用藥與藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間具有關(guān)聯(lián)性；2）患者停用注射用尤瑞克林，并給予注射用甲潑尼龍40 mg靜推、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg肌注，半坐臥位并面罩吸氧對(duì)癥治療，約30 min后，喉頭水腫癥狀緩解，未訴唇感覺(jué)異常，血壓持續(xù)恢復(fù)；3）在院期間未再使用該藥，使用其余藥物治療并未引起喉頭水腫、唇感覺(jué)異常、過(guò)敏性休克癥狀；4）尤瑞克林藥品說(shuō)明書提到，有個(gè)別案例可能對(duì)尤瑞克林反應(yīng)特別敏感，發(fā)生血壓急劇下降；5）患者的原患疾病為急性腦梗死、高血壓3級(jí)，從病理生理方面，無(wú)導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生的因素。因此，根據(jù)Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)分，該患者出現(xiàn)喉頭水腫、唇感覺(jué)異常、過(guò)敏性休克的不良反應(yīng)“很可能”是由注射用尤瑞克林所致[4-6]。

2.2 相關(guān)機(jī)制分析

通過(guò)以“尤瑞克林”、 “不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)檢索自2001-2020相關(guān)文獻(xiàn)，有2篇文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道的尤瑞克林導(dǎo)致過(guò)敏性休克與本案例中的藥品不良反應(yīng)相似。Wei等[9]研究表明尤瑞克林在缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷后促進(jìn)血管的生成，可顯著增加大腦中動(dòng)脈閉塞和梗死區(qū)細(xì)胞的數(shù)量。Miao等[10]研究表明尤瑞克林將激肽原分解為血管活性激肽，后者結(jié)合高親和力緩激肽B2受體并增加NO水平，從而顯著引發(fā)腦血管擴(kuò)張和腦血流量增加。尤瑞克林選擇性擴(kuò)張缺血腦組織、舒張血管，使腦部血流量明顯增加，外周血容量相應(yīng)減少，從而引起低血壓反應(yīng)，對(duì)藥物過(guò)敏、年齡較大患者血壓影響可能更為顯著。尤瑞克林致喉頭水腫、唇感覺(jué)異常尚未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥品說(shuō)明書尚未記載，屬于新發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，其導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)機(jī)制有待更進(jìn)一步的研究。

2.3 影響因素

年齡因素：患者為老年女性，由于老年人器官功能老化，藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)發(fā)生改變，易發(fā)生藥品不良反應(yīng)；老年人機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制減退，致使各種生理調(diào)節(jié)功能降低，代償恢復(fù)速度減慢，免疫功能下降，對(duì)藥物的適應(yīng)性和應(yīng)變能力減弱，從而導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生率增加[11]。

藥物配置：藥品說(shuō)明書要求藥品溶解后立即使用，用法用量為0.15 PNA單位溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，滴注時(shí)間不少于50 min。此例患者醫(yī)囑為0.15 PNA單位尤瑞克林溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜滴，滴速控制在40滴·min-1，符合說(shuō)明書要求。且該醫(yī)囑為一次臨時(shí)醫(yī)囑，醫(yī)囑開(kāi)具取藥后即溶解使用，不存在放置時(shí)間的問(wèn)題，故排除藥物配置因素的影響。

低血壓影響：尤瑞克林藥品說(shuō)明書特別提示剛開(kāi)始注射的15 min內(nèi)應(yīng)密切關(guān)注患者的血壓，滴速不宜過(guò)快。文獻(xiàn)[7]報(bào)道尤瑞克林在靜脈滴注1 min發(fā)生過(guò)敏性休克，文獻(xiàn)[8]報(bào)道過(guò)敏性休克發(fā)生于緩慢靜滴1 h。該例患者在院期間血壓監(jiān)測(cè)數(shù)值一直穩(wěn)定于140 ～160/100～110 mm Hg，使用CCB類藥物非洛地平控制血壓，尚未見(jiàn)CCB類藥物與尤瑞克林相互作用的報(bào)道，故排除低血壓的影響。

并用藥物的影響：患者應(yīng)用尤瑞克林之前，使用疏血通注射液6 mL、阿司匹林腸溶片100 mg、硫酸氫氯吡格雷片75 mg，均未見(jiàn)不適，在停用尤瑞克林后繼續(xù)使用上述藥物，未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，故排除并用藥物對(duì)此例不良反應(yīng)的影響。

2.4 臨床用藥建議

綜上，建議臨床在使用注射用尤瑞克林時(shí)應(yīng)注意：1）密切監(jiān)測(cè)患者血壓，特別是在開(kāi)始第一、二次使用及用藥開(kāi)始20 min內(nèi)，最好于注射前、注射后10、20、30 min各監(jiān)測(cè)血壓1次，若患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)血壓明顯下降現(xiàn)象，應(yīng)立即停藥，必要時(shí)進(jìn)行升壓處理。一般藥物在體內(nèi)需要經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期（t1/2）才可基本消除，ACEI類藥物t1/2為3～12 h，故在使用尤瑞克林之前應(yīng)詢問(wèn)3 d內(nèi)是否服用過(guò)ACEI類藥物，尤瑞克林t1/2為156～197 min，故應(yīng)在末次使用尤瑞克林后24 h內(nèi)避免使用ACEI類降壓藥物[12]。2）注意患者的精神情緒狀態(tài)，切實(shí)觀察患者用藥反應(yīng)，掌握患者用藥史、過(guò)敏史，當(dāng)患者出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)該停用該藥物。3）控制好尤瑞克林的濃度和滴速，推薦尤瑞克林0.15 PNA單位溶于50或100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不少于50 min。