于 玲，劉 哲，劉行梅，王冬雪，肖 芳（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 3004；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，吉林 長(zhǎng)春 3004）

1 臨床資料

患者，男性，55歲，體質(zhì)量67 kg，乙肝病史30余年。2020年4月因肝癌轉(zhuǎn)移行腫瘤切除手術(shù)，術(shù)后1個(gè)月開始口服甲磺酸侖伐替尼膠囊（12 mg，qd，衛(wèi)材藥業(yè)有限公司），因胃腸道反應(yīng)不耐受，自行將劑量調(diào)整為8 mg，qd。2020年6月29日患者治療方案調(diào)整為侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠（200 mg+5%葡萄糖100 mL，q 2 w，ivgtt，蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司）治療，滴注時(shí)間為30～60 min。自卡瑞利珠首次治療后約12 d患者雙腳及腳踝逐漸出現(xiàn)散在點(diǎn)狀鮮紅色圓形丘疹，數(shù)量逐漸增多，后范圍逐漸擴(kuò)大至腰背部。經(jīng)皮膚科會(huì)診，診斷為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），未給予特殊處理，建議患者避免抓撓或摩擦，并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，治療期間未出現(xiàn)出血及破潰?；颊邞岩蔀閬龇ヌ婺崴?，遂自行停用，丘疹范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，患者自述咽部疼痛，口咽部黏膜出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)。經(jīng)藥師教育勸導(dǎo)，患者恢復(fù)口服侖伐替尼（12 mg，qd），約10余天后患者皮疹明顯好轉(zhuǎn)?？ㄈ鹄榈诙沃委熀蠹s10 d患者雙腳再次出現(xiàn)點(diǎn)狀鮮紅色圓形丘疹，較第一次有所減輕，身體其他部位未見皮疹。未給予特殊處置，于5 d后皮疹完全消失。期間一直未停用侖伐替尼。此后應(yīng)用卡瑞利珠未再出現(xiàn)RCCEP，患者病情緩解，予以出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本案例RCCEP出現(xiàn)與卡瑞利珠具有時(shí)間相關(guān)性，RCCEP是在首次使用卡瑞利珠后出現(xiàn)，且再次使用時(shí)RCCEP重復(fù)出現(xiàn)，且在卡瑞利珠的說(shuō)明書中已明確提示，接受單藥治療的患者中RCCEP的發(fā)生率高達(dá)97.3%[1]，文獻(xiàn)也有相關(guān)報(bào)道[2-3]。而侖伐替尼與RCCEP無(wú)時(shí)間相關(guān)性。綜上，卡瑞利珠與RCCEP的諾氏評(píng)估量表評(píng)分為6分，表明該患者RCCEP與卡瑞利珠很可能相關(guān)。

2.2 卡瑞利珠引起RCCEP的現(xiàn)狀及特點(diǎn)

卡瑞利珠是程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制劑，2019年在我國(guó)上市，是一種人源性IgG4單克隆抗體?？ㄈ鹄樽畛Ｒ姷拿庖呦嚓P(guān)不良事件是RCCEP，而此種皮膚毒性未在其他PD-1抑制劑中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)屬卡瑞利珠特有的異質(zhì)性反應(yīng)[2]?？ㄈ鹄橐鸬腞CCEP發(fā)生率很高[4]，且呈現(xiàn)劑量依賴性[5-6]。病理學(xué)檢查顯示[7]，RCCEP時(shí)真皮層局灶毛細(xì)血管增生。局灶細(xì)胞分裂活躍，符合毛細(xì)血管增殖性病變?？ㄈ鹄橐餜CCEP的發(fā)生從用藥后2周到1個(gè)月不等，平均發(fā)生時(shí)間為23 d[8]，平均在注射第5.5針時(shí)出現(xiàn)，絕大多數(shù)發(fā)生在體表皮膚，少數(shù)可見于口腔黏膜[9]，鼻腔黏膜以及眼瞼結(jié)膜，隨著用藥次數(shù)增加，病變范圍可逐漸增大增多，部分部位可能由于摩擦發(fā)生出血，甚至可并發(fā)感染，目前未發(fā)現(xiàn)胃腸黏膜發(fā)生RCCEP[7]。

2.3 卡瑞利珠引起RCCEP的可能原因

卡瑞利珠引起RCCEP的發(fā)生機(jī)制尚不清楚?？赡芘c激活CD4+T細(xì)胞有關(guān)，激活的Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-4等，進(jìn)而促進(jìn)皮膚內(nèi)常駐M0型巨噬細(xì)胞向M2型分化擴(kuò)增，并釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A，刺激真皮層毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，產(chǎn)生RCCEP[10]。

2.4 卡瑞利珠與靶向藥物聯(lián)合對(duì)RCCEP的影響

臨床抗腫瘤方案常采用抗血管生成藥物（又稱靶向藥物）與PD-1抑制劑聯(lián)用，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果。單獨(dú)應(yīng)用卡瑞利珠時(shí)RCCEP的發(fā)生率較高，而卡瑞利珠聯(lián)合靶向藥物或化療藥時(shí)，RCCEP的發(fā)生率明顯降低。有研究表明，單用卡瑞利珠單抗治療肝細(xì)胞癌或膽管細(xì)胞癌時(shí)，RCCEP的發(fā)生率分別為66.8%[11]和77.1%[7]，但卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療肝細(xì)胞癌時(shí)，RCCEP的發(fā)生率降低為12.1%[12]和33.3%[7]。另一項(xiàng)研究[13]也證實(shí)，聯(lián)用靶向藥物時(shí)RCCEP發(fā)生率可降至5.4%。因此，推測(cè)靶向藥物可減輕卡瑞利珠所致RCCEP不良反應(yīng)。

同阿帕替尼一樣[14]，侖伐替尼也可減輕卡瑞利珠引起的RCCEP，但未見文獻(xiàn)報(bào)道，可能是改變了受體-配體相互作用的平衡狀態(tài)[15]。卡瑞利珠是人體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的強(qiáng)激動(dòng)劑，可上調(diào)促血管生成蛋白，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖促進(jìn)血管瘤生成。而侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號(hào)通路的激酶活性，二者相互拮抗，可減輕RCCEP。

RCCEP的發(fā)生與卡瑞利珠的客觀療效相關(guān)[16]，除非嚴(yán)重到需停藥，目前沒(méi)有證據(jù)表明需調(diào)整卡瑞利珠的劑量，而對(duì)于靶向藥物拮抗卡瑞利珠所致的RCCEP是否需要調(diào)整劑量，仍需進(jìn)一步研究探討。

2.5 處理措施

卡瑞利珠引起的RCCEP，可根據(jù)不同的分級(jí)及臨床表現(xiàn)，采取不同的治療建議。輕度皮膚毒性可不進(jìn)行干預(yù)或?qū)ΠY治療，如局部外用糖皮質(zhì)激素、應(yīng)用止癢劑或抗組胺藥物等。對(duì)于3級(jí)以上或口腔黏膜受累的患者，應(yīng)暫停使用卡瑞利珠，并請(qǐng)皮膚科會(huì)診評(píng)估，必要時(shí)靜脈給予糖皮質(zhì)激素，病情惡化考慮加用免疫抑制劑[17]。據(jù)目前證據(jù)表明，卡瑞利珠所致RCCEP均為1～2級(jí)，可繼續(xù)用藥，但需避免出血。

2.6 藥學(xué)建議

卡瑞利珠在我國(guó)上市不久，其包括RCCEP在內(nèi)等不良反應(yīng)有待深入研究，同時(shí)建議醫(yī)師、藥師也要對(duì)卡瑞利珠引起的RCCEP臨床表現(xiàn)、病理特征、治療措施及轉(zhuǎn)歸情況有所了解，根據(jù)分級(jí)情況對(duì)癥處置，并進(jìn)行必要的用藥教育及疏導(dǎo)，確?；颊哂盟幇踩行?。