佟曉娜，李海峰，孫 聰，劉蓉春（.云南省第三人民醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 6500；.云南省第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，云南昆明 6500）

成人斯蒂爾病（adult onset Still's disease，AOSD）是以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和（或）關(guān)節(jié)炎、皮疹、中性粒細(xì)胞增多為臨床特征的疾病。由于此病本身呈現(xiàn)出典型的弛張熱（體溫常達(dá)39 ℃以上），同時伴有周圍血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞的增高，肝功能受損等系統(tǒng)受累，所以此病經(jīng)常被誤診為感染性疾病[1-2]。該病為罕見病，相關(guān)臨床資料較少。臨床藥師通過參與1例AOSD伴感染患者的抗感染治療過程，探討此類患者的藥學(xué)監(jiān)護及藥學(xué)服務(wù)，現(xiàn)報道如下。

1 病例概況

患者，男性，46歲，體質(zhì)量70 kg，身高170 cm。因“間斷發(fā)熱、咳嗽1個月余”于2018年8月1日入院?；颊呓?個月來反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃，發(fā)熱時伴有寒戰(zhàn)，伴間歇性咳嗽、咳痰，伴咽痛及雙膝關(guān)節(jié)疼痛，在診所經(jīng)抗感染及地塞米松治療后體溫恢復(fù)正常，期間每次發(fā)熱均使用退熱藥物。7月15日我院門診CT示右肺上葉后段鈣化灶；縱隔淋巴結(jié)腫大。5 d前患者再次出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫38.5 ℃，咳嗽及咳痰加重。入院查體：T 39.3 ℃，P 114次?min-1，R 22次?min-1，神清，咽充血，雙肺未聞及干濕性啰音，心律齊，膝關(guān)節(jié)紅腫。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病病史，否認(rèn)手術(shù)外傷及輸血史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，無藥物及食物過敏史。入院前血常規(guī)示：WBC 14.37×109·L-1，N% 73.2%。入院診斷：發(fā)熱原因待查；縱隔淋巴結(jié)腫大。

2 主要治療經(jīng)過

入院后予注射用頭孢西丁鈉（2 g，q 12 h，ivgtt），注射用鹽酸左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）抗感染治療，鹽酸溴己新葡萄糖注射液100 mL，tid，ivgtt，吲哚美辛栓0.05 g塞肛。入院第2天，患者仍有高熱，最高體溫39.2 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，咳黃色膿痰。血生化示：ALT 132.5 U·L-1，AST 105.1 U·L-1，TBIL 6.6 μmol·L-1，DBIL 3.9 μmol·L-1，IBIL 2.7 μmol·L-1。血常規(guī)回報示：WBC 18.81×109·L-1，N% 78.5%。入院第5天，仍有高熱，最高體溫38.9 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，咳黃色膿痰?？笰NA譜陽性?？购丝贵w滴度1∶320。丙型肝炎抗體陽性，血常規(guī)示：WBC 32.63×109·L-1，N% 91.4%，CRP 61.29 mg·L-1。血生化示：ALT 79.7 U·L-1，AST 72.1 U·L-1， PCT 0.57 ng·mL-1。膝關(guān)節(jié)CT示雙膝關(guān)節(jié)輕度退行性改變、雙膝髕上囊少量積液。凝血功能示：PT 13.1 s，F(xiàn)IB 4.94 g·L-1，TT 20.3 s。換用注射用美羅培南及注射用鹽酸萬古霉素靜脈滴注繼續(xù)抗感染治療。入院第6天，仍有發(fā)熱，胸部CT+肺動脈體成像示雙肺多發(fā)炎癥并雙側(cè)胸腔少量積液，未見肺動脈栓塞。患者訴4個月前反復(fù)出現(xiàn)皮疹，飲酒后明顯。經(jīng)多學(xué)科會診考慮診斷為AOSD，藥師建議更換藥物為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，q 12 h，ivgtt。停用注射用鹽酸萬古霉素、注射用美羅培南，予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染。入院第9天，患者未再發(fā)熱。血常規(guī)示：WBC 19.91×109·L-1，N% 83.6%，CRP 67.58 mg·L-1，PCT 0.79 ng·mL-1。痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)結(jié)果陰性，ALT 60.9 U·L-1，AST 62.0 U·L-1；凝血功能示：PT 13.4 s，F(xiàn)IB 2.10 g·L-1，TT 22.8 s。入院第10天，患者癥狀好轉(zhuǎn)，調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為40 mg，qd，ivgtt。入院第13天胸部CT提示雙肺炎癥完全吸收。血常規(guī)示：WBC 19.01×109·L-1，N% 63.3%；凝血功能示：TT 24.4 s，F(xiàn)IB 1.28 g·L-1，F(xiàn)DP 24.0 μg·mL-1。骨髓穿刺結(jié)果陰性，丙肝病毒核酸：1.21×106，停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，入院第16天復(fù)查凝血功能示：PT 11.8 s，F(xiàn)IB 1.98 g·L-1，TT 22.5 s?；颊哂诘?7天出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護

AOSD會出現(xiàn)長期反復(fù)高熱，伴有白細(xì)胞總數(shù)及粒細(xì)胞增高，合并感染時常難以鑒別，同時患者多合并有肝、脾腫大、皮疹、關(guān)節(jié)炎等，病程相對較長，為藥品不良反應(yīng)的高發(fā)人群。

3.1 明確診斷后抗感染方案的調(diào)整

患者入院時發(fā)熱伴WBC、N%基礎(chǔ)水平較高，WBC 18.81×109·L-1，N% 78.5%，給予經(jīng)驗性廣覆蓋聯(lián)合治療，明確診斷后，原則上應(yīng)停止使用抗感染藥物。然而入院第5天患者出現(xiàn)感染指標(biāo)的明顯升高：WBC 32.63×109·L-1，N% 91.4%，CRP 61.29 mg·L-1，PCT 0.57 ng·mL-1。結(jié)合當(dāng)日胸部CT結(jié)果及臨床癥狀，表明患者在8月5日即入院第5日時確有感染因素，需要繼續(xù)行抗感染治療。臨床藥師認(rèn)為患者目前沒有廣覆蓋聯(lián)合用藥的依據(jù)，建議重新制定抗感染方案。臨床藥師分析該例患者特點如下：①患者為壯年男性，既往體??；②患者確診感染的時間為入院48 h后；③本院呼吸科院感排名前5位細(xì)菌分別為：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌；④根據(jù)《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識》：革蘭陰性桿菌感染時，PCT的升高更為顯著[3]；⑤患者發(fā)病后有抗菌藥物接觸史。綜上，臨床藥師建議選擇能夠覆蓋革蘭陰性桿菌，適當(dāng)兼顧耐藥菌的抗菌藥物。故推薦選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）繼續(xù)抗感染治療。

3.2 抗感染治療期間的藥學(xué)監(jiān)護

患者換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，WBC及N%逐步恢復(fù)至入院基礎(chǔ)水平，PCT恢復(fù)正常，感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)，表明治療有效。

患者入院第9天凝血功能檢測提示TT 22.8 s，復(fù)查后TT 24.4 s。根據(jù)《診斷學(xué)》第8版，已經(jīng)達(dá)到凝血功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，床旁查看患者未見明顯臨床出血征象。醫(yī)生與臨床藥師探討凝血功能障礙是否為藥物所致。臨床藥師考慮注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉誘發(fā)的凝血功能異常多出現(xiàn)在使用后的3～8 d，其中30.8%的患者無臨床出血征象[4]，分析患者出現(xiàn)凝血障礙時間與使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能存在相關(guān)性。臨床藥師建議醫(yī)生停用該藥，醫(yī)生采納建議并繼續(xù)監(jiān)測患者凝血指標(biāo)，在患者凝血指標(biāo)下降后，患者于第17天出院。

3.3 用藥教育

AOSD尚無根治方法，主要治療目標(biāo)就是盡早控制，減少復(fù)發(fā)。囑患者出院后于風(fēng)濕免疫科就診，針對此疾病采取進(jìn)一步治療。告知患者出院后需繼續(xù)服用醋酸潑尼松片，每日晨起口服60 mg，qd，1個月后口服55 mg，qd，此后依次每月遞減5 mg，直至能夠以最小劑量維持病情穩(wěn)定。服用過程中可能會出現(xiàn)血壓、血糖、血脂升高，消化道潰瘍（腹痛、便血或大便顏色變深）等情況，若出現(xiàn)上述癥狀或者監(jiān)測結(jié)果異常需及時來醫(yī)院就診。

4 討論

該例患者入院第9天后PT、TT、D-二聚體、FDP較入院時升高。入院第13天，TT進(jìn)一步升高，F(xiàn)DP及D-二聚體仍升高，但較前幾次明顯下降。推測患者此時可能有纖維蛋白原的降解，處于一種高凝狀態(tài)，然而入院后相關(guān)檢查已排除血栓性疾病。入院第16天，TT、D-二聚體、FDP較前明顯回落，由此可以看出凝血指標(biāo)的變化與入院第5天后治療方案的更改有明顯時間關(guān)系，但是藥物因素還是疾病本身因素，仍需要進(jìn)一步鑒別。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫代四唑，會影響與維生素K相關(guān)凝血因子的合成，容易出現(xiàn)以PT、APTT指標(biāo)異常為主的凝血障礙[5-7]。若患者同時有低蛋白血癥、肝腎功能異常，凝血障礙不良反應(yīng)的發(fā)生率也會升高[8]。然而經(jīng)過循證檢索，尚未查到頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉有影響TT、FDP指標(biāo)的報道。

患者無血液系統(tǒng)疾病，我國2010版《成人斯蒂爾病診斷及治療指南》僅指出該病會引起肝酶輕度升高，未指出有相關(guān)并發(fā)癥[1]。然而臨床藥師查閱國外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)AOSD患者往往合并有凝血功能異常及肝功能異常等多個并發(fā)癥，容易引起FIB減少、FDP升高及TT增加的癥狀[9]。推測患者指標(biāo)回落可能與患者及時使用糖皮質(zhì)激素后癥狀得以控制有關(guān)。

綜上，患者凝血指標(biāo)異?？赡苡葾OSD疾病本身引起，但由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉主要經(jīng)肝臟代謝，患者入院后肝酶有異常，丙肝檢測陽性，雖然膽紅素相關(guān)指標(biāo)正常，臨床藥師認(rèn)為AOSD疾病本身會引起凝血異常及肝功能損害，患者凝血指標(biāo)及肝功能指標(biāo)有進(jìn)一步惡化的風(fēng)險，同時考慮患者感染已得到有效控制，建議醫(yī)生停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。本例患者病程較長，AOSD為罕見自身免疫性疾病，并發(fā)癥較多，臨床相關(guān)資料較少，用藥引起不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險較大，臨床藥師在患者整個治療過程中為醫(yī)生及患者提供藥物相關(guān)知識，充分發(fā)揮臨床藥師的作用，確保患者用藥安全有效。