解彥斌，閆衛(wèi)紅

α-突觸核蛋白病是一組神經(jīng)變性性疾病，病理特征是在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中異常積累的α-突觸核蛋白多聚體；發(fā)病率由高到低依次為帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、路易體癡呆(dementia with Lewy Bodies，DLB)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)及多種罕見的神經(jīng)軸突營養(yǎng)不良性疾病[1]，此外還包括一種高度相關(guān)性疾病——純自主神經(jīng)功能障礙，以廣泛自主神經(jīng)功能失調(diào)為特征，病理改變?yōu)橥庵茏灾魃窠?jīng)纖維出現(xiàn)明顯的α-突觸核蛋白包涵體，有較大可能發(fā)展為PD、DLB或MSA[2-3]。

自主神經(jīng)功能障礙可發(fā)生在各種α-突觸核蛋白病，并可以發(fā)生在疾病任何階段，甚至在確診現(xiàn)有疾病前，自主神經(jīng)功能障礙癥狀包括直立性低血壓、心率變異性下降、臥位高血壓、吞咽障礙、便秘、大便失禁、排尿和性功能障礙、體溫調(diào)節(jié)異常等，因α-突觸核蛋白多聚體影響細(xì)胞位置及受累積的細(xì)胞數(shù)量不同導(dǎo)致不同種類的α-突觸核蛋白病[4-9]。

特定的α-突觸核蛋白病自主神經(jīng)障礙表現(xiàn)是由自主神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位累及造成的。在PD中，心血管自主神經(jīng)功能障礙與喪失外周去甲腎上腺素神經(jīng)支配有關(guān)，便秘反映腸神經(jīng)系統(tǒng)直接受累。在MSA中，自主神經(jīng)功能障礙較大程度與腦干和脊髓的節(jié)前神經(jīng)元變性有關(guān)[10]。

使用皮膚活檢明確α-突觸核蛋白沉積不僅為α-突觸核蛋白病早期診斷提供了一種敏感且特異的途徑，并為較好地理解自主神經(jīng)功能障礙提供了新視角。皮膚細(xì)小神經(jīng)纖維的α-突觸核蛋白負(fù)荷量與心臟自主神經(jīng)功能檢測、皮膚豎毛反應(yīng)和催汗反應(yīng)有較強(qiáng)的一致性[11-15]。

1 流行病學(xué)

PD患病率僅次于阿爾茨海默病，是常見的神經(jīng)變性性疾病，65歲以上的人群患病率為2%～3%[16]。在PD中，自主神經(jīng)功能障礙發(fā)病率為50%～70%[17-19]，常見的自主神經(jīng)功能障礙有便秘、排尿功能障礙和直立性低血壓[18]。目前認(rèn)為自主神經(jīng)功能障礙是PD前驅(qū)期的標(biāo)準(zhǔn)癥狀之一，此類癥狀還包括快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、特異性分子神經(jīng)影像學(xué)改變、亞閾值帕金森癥、嗅覺減退、焦慮和抑郁[20-21]。在PD中，自主神經(jīng)癥狀存在異質(zhì)性，進(jìn)展不可預(yù)測，不論病人病程長短、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙程度是否嚴(yán)重，自主神經(jīng)癥狀均影響病人生活質(zhì)量[4-5]。

DLB在神經(jīng)變性疾病所致的癡呆中居第二位，60歲以上的人群患病率約0.7%，其導(dǎo)致的癡呆人數(shù)約占全部癡呆的24%[22]。自主神經(jīng)癥狀支持本病診斷，估計(jì)其在DLB中患病率為62%[19，23-24]。自主神經(jīng)功能障礙是DLB的一種前驅(qū)癥狀[25]，一項(xiàng)由90例DLB病人組成的病例研究中，出現(xiàn)認(rèn)知損害之前超過一半病人表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙癥狀(主要是直立性低血壓)[26]。

MSA是一種成人起病的致死性神經(jīng)變性性疾病，其特征是進(jìn)行性發(fā)展的自主神經(jīng)功能障礙與帕金森癥狀、小腦及椎體束癥狀的不同組合，超過40歲人群患病率為7.8/10萬[27]，自主神經(jīng)癥狀是本病的核心臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)主要運(yùn)動(dòng)癥狀(小腦癥狀或帕金森癥狀)，本病分為兩個(gè)亞型[28]。超過50%的病人出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀前即存在自主神經(jīng)受累表現(xiàn)[29]，在MSA中，排尿功能障礙和直立性低血壓是常見的自主神經(jīng)癥狀，尤其是小腦亞型中較早出現(xiàn)的排尿癥狀[29-30]。在MSA中，無論是哪種亞型，嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙或早期自主神經(jīng)癥狀伴運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)均提示病人預(yù)后不良[31]。

α-突觸核蛋白病的研究中一個(gè)值得關(guān)注的綜合征是單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF)，其定義為存在慢性直立性低血壓，但無中樞神經(jīng)變性病的臨床體征[2，32]。PAF病人表現(xiàn)為臥位高血壓、便秘、排尿和體溫調(diào)節(jié)障礙[7]。一項(xiàng)對(duì)100例PAF病人為期4年的隨訪研究中，34%進(jìn)展為α-突觸核蛋白病，若合并RBD，轉(zhuǎn)化為α-突觸核蛋白病風(fēng)險(xiǎn)提高7倍，轉(zhuǎn)化為PD和DLB的病人中有較高比例的嗅覺減退癥狀，其傾斜試驗(yàn)結(jié)果更差，病程更長；轉(zhuǎn)化為MSA病人出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀更早，出現(xiàn)排尿、排便障礙比例更高；那些未轉(zhuǎn)化為上述任何一種疾病的受試者有較低的血漿腎上腺素水平[6]。PAF病人皮膚活檢和節(jié)后交感神經(jīng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有α-突觸核蛋白，反映PAF存在和其他α-突觸核蛋白病同樣的早期病理改變[10，33]。僅有自主神經(jīng)癥狀的MSA病人無法與PAF區(qū)分，尤其在疾病早期[34]。

2 臨床表現(xiàn)

直立性低血壓是心臟自主神經(jīng)功能障礙的主要臨床特征，其定義為站立后3 min內(nèi)，收縮壓持續(xù)下降至少20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或(和)舒張壓持續(xù)下降至少10 mmHg[35-36]。時(shí)間對(duì)α-突觸核蛋白病可能不是最敏感的，在α-突觸核蛋白病中延遲性直立性低血壓是普遍的，因此，推薦測量血壓至少10 min[35]。有研究顯示，延遲性直立性低血壓是α-突觸核蛋白病的危險(xiǎn)因素，易進(jìn)展為直立性低血壓，同時(shí)死亡率更高[37]。α-突觸核蛋白病中，除壓力反射受損外，心臟內(nèi)外的去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維變性也是造成這一癥狀的原因[38-39]。在PAF和PD中，通過對(duì)心率(R-R間期)和收縮壓變異的連續(xù)分析顯示出現(xiàn)直立性低血壓前已有壓力感受器敏感性下降[40-43]。在α-突觸核蛋白病中，已證實(shí)認(rèn)知功能下降與直立性低血壓有關(guān)，原因是腦灌注不足加重神經(jīng)細(xì)胞損害[35，44-45]。30%～60%的PD病人受直立性低血壓影響，即使無癥狀，也會(huì)增加摔倒、運(yùn)動(dòng)損害和需要專人照顧的風(fēng)險(xiǎn)。疾病的不同階段出現(xiàn)直立性低血壓比例不同，PD病人從早期的14%到晚期或老年病人的52%不等[46-48]。68%的DLB病人存在直立性低血壓，17%的病人有相關(guān)性暈厥[24，35]。直立性低血壓影響約43%的早期MSA病人，除了夜間和臥位高血壓外[29，49]，50%的病人表現(xiàn)為餐后低血壓，相較于帕金森亞型這種情況在MSA小腦亞型更常見[50]。

除直立性低血壓外，心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)為心臟變時(shí)性障礙，即應(yīng)激狀態(tài)下(如運(yùn)動(dòng))心率增加降低不能滿足生理需要[51]，解釋了α-突觸核蛋白病病人易疲勞、運(yùn)動(dòng)耐受性較差等臨床癥狀。

便秘定義為每周排便少于3次[52]。50%～94%的PD病人存在便秘，48%的病人在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前10年即存在便秘癥狀[18，53-54]。便秘多出現(xiàn)在強(qiáng)直遲緩亞型中，且與神經(jīng)心理癥狀有關(guān)，如焦慮、抑郁和失眠[53]。便秘在MSA中較PD中可能更早出現(xiàn)[55]，在DLB中比例約為30%[56]。

α-突觸核蛋白病可損害胃腸道功能，吞咽障礙在PD和DLB中程度較輕，且常出現(xiàn)在疾病晚期；在MSA中，出現(xiàn)更早，且程度較重。吸入性肺炎是α-突觸核蛋白病的常見死因，頻繁的胃腸道癥狀(如食管運(yùn)動(dòng)障礙和胃輕癱)降低了病人生活質(zhì)量[54，57]。

排尿障礙在PD中發(fā)生率比例達(dá)71%，多表現(xiàn)為夜尿和排尿頻率改變[58]。一項(xiàng)包括32例DLB病人的研究中，90%的病人出現(xiàn)排尿功能障礙，主要是夜尿，其次是尿失禁和逼尿肌痙攣[59]。超過96%的MSA病人存在排尿功能異常，較PD更嚴(yán)重，60%的病人出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀前(平均出現(xiàn)在確診前4年)，較多病人有殘余尿量改變[58，60]。

勃起功能障礙定義為不能獲得或維持足夠長的陰莖勃起時(shí)間完成性交[61]。一項(xiàng)對(duì)3 157例勃起功能障礙的病人為期7年的回訪研究發(fā)現(xiàn)，其患PD的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的1.52倍，同時(shí)并發(fā)更高比例的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，如糖尿病和高血壓[62]。勃起功能障礙在男性MSA中出現(xiàn)比例為97%，是48%男性病人的首發(fā)癥狀，在運(yùn)動(dòng)癥狀前10年出現(xiàn)[29，55，60]。α-突觸核蛋白病病人中，女性性功能障礙研究較少，女性PD病人較同齡對(duì)照組有較高比例的此類疾病，且與年齡和嚴(yán)重的抑郁癥狀有關(guān)[63]。

3 輔助檢查

檢測效應(yīng)器官對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)答的臨床檢驗(yàn)，可定量分析自主神經(jīng)功能，在臨床評(píng)估α-突觸核蛋白病中發(fā)揮重要作用。測定心臟迷走神經(jīng)功能的方法包括深呼吸、直立傾斜試驗(yàn)、Valsalva動(dòng)作檢測心率變異性，試驗(yàn)中病人以40 mmHg壓力向壓力計(jì)中用力呼氣，并持續(xù)15 s。交感神經(jīng)功能通過測量體位變化、Valsalva動(dòng)作及靜力運(yùn)動(dòng)的血壓變化評(píng)估。通過冷收縮試驗(yàn)中的血壓變化確定，在該研究中要求受試者將手浸沒于冰水中1 min。心率和血壓變異率下降通過功率譜技術(shù)準(zhǔn)確測量，提供了一個(gè)量化評(píng)估變異率的手段[40，42，64]。便攜式血壓監(jiān)測儀可明確自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙導(dǎo)致的血壓異常，如餐后低血壓、夜間及臥位高血壓[65-66]。

臨床發(fā)汗功能檢查包括熱調(diào)節(jié)出汗試驗(yàn)、定量發(fā)汗軸突反射試驗(yàn)、硅膠印模、交感皮膚反應(yīng)試驗(yàn)、乙酰膽堿汗點(diǎn)試驗(yàn)、定量直接和間接軸突反射試驗(yàn)及肌電圖皮膚電位[67-68]。皮膚自主神經(jīng)豎毛試驗(yàn)是采用去氧腎上腺素的離子滲入療法誘導(dǎo)局限性神經(jīng)源性豎毛肌運(yùn)動(dòng)(雞皮疙瘩)，是測試皮膚自主神經(jīng)功能完整性的一種手段，可了解自主神經(jīng)功能障礙進(jìn)展程度和α-突觸核蛋白沉積狀況[69]。

MSA和PD的亞型、帕金森綜合征等鑒別診斷主要依靠自主神經(jīng)功能的評(píng)估[29，70]。臨床心血管自主神經(jīng)功能的測定可區(qū)分PD和MSA，靈敏度是91%，特異度是92%；131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像可區(qū)別這兩種疾病，靈敏度是90%，特異度是82%[7，29]。心臟迷走壓力反射對(duì)鑒別PD和MSA也是敏感的[71]；發(fā)汗和體溫調(diào)節(jié)檢測有助于這兩種疾病的鑒別[72-73]。

4 分子生物學(xué)及病理學(xué)

基因突變與多種常染色體顯性遺傳PD有關(guān)，常見的包括指導(dǎo)編碼α-突觸核蛋白、SNCA的基因突變、一些總稱為PARK (包括 LRRK2和 VPS35基因)的基因突變；其他基因突變，如PARK2、PINK1和PARK7突變與常染色體隱性遺傳PD有關(guān)。具體機(jī)制尚未明確，但基因突變后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞凋亡和降解方面發(fā)揮了異常作用。家族DLB與PARK、SNCA、SNCB和LRRK2基因突變有關(guān)。罕見的家族性MSA與SNCA 和COQ2突變有關(guān)。不同的α-突觸核蛋白病中，包括運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前的PAF中，自主神經(jīng)障礙與6個(gè)SNCA突變相關(guān)[74-75]。

染色體中攜帶SNCA三倍體的家族性PD成員在發(fā)病前3年出現(xiàn)直立性低血壓，同時(shí)伴有心臟交感神經(jīng)功能障礙和跌倒，同時(shí)存在攜帶SNCA三倍體而無自主神經(jīng)障礙情況，這種表型的差異可能與SNCA三倍體基因組大小不同有關(guān)。除了直立性低血壓外，其他自主神經(jīng)癥狀，如早期出現(xiàn)的尿失禁和嚴(yán)重便秘在SNCA三倍體中較兩倍體出現(xiàn)更多。在PARK2雙等位基因突變的雜合子攜帶者中發(fā)現(xiàn)存在心臟交感神經(jīng)變性，是常見的PD常染色體隱性遺傳形式。LRRK基因的其他突變和PD不同類型的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，如便秘、神經(jīng)源性膀胱和勃起功能障礙[74]。

不同的α-突觸核蛋白病中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)和節(jié)前交感、副交感神經(jīng)受累及情況不同，在PD和DLB中是迷走神經(jīng)背核，在MSA中主要受影響的結(jié)構(gòu)是延髓腹外側(cè)、下丘腦和節(jié)前神經(jīng)元，可解釋自主神經(jīng)功能障礙的起因[10]。PAF涉及廣泛的交感腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞喪失，從血漿兒茶酚胺和腎上腺素水平反映出來，PD和MSA相反，在PD和MSA中，腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞似乎保持完整，但出現(xiàn)器官特異性的交感神經(jīng)變性[76]。MSA病人Oluf′s核中發(fā)現(xiàn)含有α-突觸核蛋白的膠質(zhì)細(xì)胞包涵體，可能是出現(xiàn)早期排尿、排便及性功能障礙的原因[60]。

PD病人島葉左后部腦組織可見異常累積的α-突觸核蛋白，與直立性低血壓有關(guān)。PD病人下丘腦α-突觸核蛋白包涵體可能與下丘腦功能失調(diào)有關(guān)，直接原因是視前區(qū)體溫調(diào)節(jié)中樞損傷，表現(xiàn)為體溫過低，多汗或少汗。在MSA中，室旁核神經(jīng)元投射到脊髓中間外側(cè)細(xì)胞柱，其功能障礙與交感神經(jīng)功能損害有關(guān)，導(dǎo)致直立性低血壓。MSA和DLB均表現(xiàn)為中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)神經(jīng)元中酪氨酸羥化酶缺失，可能與心血管和排尿自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)[10]。出現(xiàn)便秘和胃腸道癥狀的PD病人，運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前8年結(jié)腸活檢可見α-突觸核蛋白包涵體，雖然這方面研究不完全一致，但一般認(rèn)為細(xì)胞外α-突觸核蛋白與急慢性腸道炎癥有關(guān)[77]。

5 治療原則

α-突觸核蛋白病的自主神經(jīng)癥狀對(duì)病人生活質(zhì)量影響較大，但由于臨床醫(yī)師對(duì)其關(guān)注度低，常因誤診導(dǎo)致病人未得到規(guī)范化治療。雖然自主神經(jīng)障礙無特異治療方法，但通過藥物或非藥物措施可緩解癥狀，暫?？赡芗又夭∏榈乃幬锖图訌?qiáng)病人教育是基本方法，現(xiàn)介紹一般治療原則如下。

5.1 心血管自主神經(jīng)功能障礙的治療

5.1.1 直立性低血壓、餐后低血壓 心血管自主神經(jīng)功能障礙主要表現(xiàn)為頭暈、視物模糊、疲乏和暈厥。直立性低血壓首先需停止使用可能導(dǎo)致低血壓的降壓藥物和相關(guān)藥物。有研究顯示，PD直立性低血壓與服用左旋多巴無明顯關(guān)聯(lián)[78]，但左旋多巴具有擴(kuò)血管、利尿等作用，可能加重直立性低血壓的相關(guān)癥狀。餐后低血壓常由進(jìn)食大量高碳水化合物食物誘發(fā)。無論直立性低血壓或餐后低血壓病人，癥狀輕或無癥狀病人通過緩慢改變體位、避免站立不動(dòng)、減少碳水化合物攝入量等緩解癥狀。乙醇具有利尿和擴(kuò)血管作用，可能加重低血壓，含糖量高的碳酸飲料或果汁可能加重癥狀[79]。需注意避免核心體溫升高，如長時(shí)間洗熱水澡[80]。通過一些對(duì)抗性動(dòng)作改善癥狀：如雙腿交叉站立、靜蹲、繃緊下肢肌肉等[81]。癥狀嚴(yán)重的病人，建議增加水鈉攝入量，每日水入量保證為2.0～2.5 L，用餐時(shí)增加飲水量和鈉鹽入量少吃多餐，游泳、騎自行車或劃船等體育鍛煉有助于改善低血壓[81]。穿緊身襪可促進(jìn)靜脈回流，提高血壓，有一種僅站立時(shí)自動(dòng)充氣的腹帶可改善病人癥狀，且穿脫方便[82]。治療藥物以米多君、氟氫可的松使用較多[83]，亦可選用曲昔多巴；多潘立酮可減弱左旋多巴和多巴胺能激動(dòng)劑的潛在降壓作用[84](無心臟病的病人可試用)。

5.1.2 夜間或平臥位高血壓 夜間或平臥位高血壓非藥物治療措施包括晚上將床頭抬高30°～45°[54]，使用局部加熱裝置。治療藥物包括卡托普利、可樂定、肼屈嗪、氯沙坦[54]、硝酸甘油貼劑及硝苯地平普通片劑[85]。

5.2 消化道自主神經(jīng)功能障礙

5.2.1 流涎 α-突觸核蛋白病病人流涎的主要原因是吞咽障礙[86]，并非唾液腺分泌增加；前屈體位和嘴微張狀態(tài)會(huì)加重流涎。流涎癥狀較輕病人，通過口含硬糖或咀嚼口香糖可增加有意識(shí)的吞咽動(dòng)作；癥狀嚴(yán)重的病人，予以不能透過血腦屏障的膽堿受體阻斷藥，如格隆溴銨或舌下局部予以 1%阿托品滴眼液治療[87]；若上述癥狀不能控制，可選擇唾液腺注射肉毒毒素[88]。

5.2.2 吞咽困難 α-突觸核蛋白病病人吞咽困難可發(fā)生在吞咽動(dòng)作的任何環(huán)節(jié)，包括口期、咽期和食管期，而口期和咽期橫紋肌僵硬、運(yùn)動(dòng)緩慢、食管平滑肌和橫紋肌運(yùn)動(dòng)障礙、咽部感覺障礙等導(dǎo)致病人出現(xiàn)吞咽困難。臨床注意區(qū)別其他引起吞咽困難的疾病，包括賁門失弛、胃食管反流、食管憩室等。治療依靠多學(xué)科診療模式(multiple disciplinary team，MDT)，若改良吞鋇試驗(yàn)提示吞咽困難發(fā)生于口期、咽期和上部食管期，采用吞咽功能康復(fù)治療，同時(shí)需注意減少每口食物量，緩慢進(jìn)食，進(jìn)食半流質(zhì)濃稠飲食。若由下部食管功能障礙所致，建議進(jìn)一步行食管鏡檢查，若無明顯異常，考慮肉毒毒素食管遠(yuǎn)端注射，對(duì)部分PD病人的吞咽障礙有效[54]；若提示吞咽困難是由其他疾病(如食管憩室)所致，建議轉(zhuǎn)至相關(guān)科室行進(jìn)一步治療[89]。

5.2.3 胃輕癱 病人臨床癥狀包括食欲下降、早飽感、惡心、嘔吐、腹脹及體重下降，可繼發(fā)于α-突觸核蛋白病，也可能是藥物不良反應(yīng)所致，鑒別后制定合理的藥物治療方案。無線運(yùn)動(dòng)膠囊和胃排空閃爍掃描等輔助檢查方法對(duì)胃輕癱具有較高的敏感性[90]。胃輕癱引起左旋多巴藥代動(dòng)力學(xué)改變，造成病人對(duì)左旋多巴反應(yīng)不穩(wěn)定，甚至無效。非藥物治療包括低脂飲食、少量多餐。藥物治療包括多巴胺受體阻滯劑多潘立酮[91]，胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑紅霉素[92]、阿奇霉素[93]和即將上市的非抗生素類藥物camicinal[94]，5-羥色胺受體激動(dòng)劑莫沙比利可能有效。甲氧氯普胺(胃復(fù)安)等促進(jìn)胃動(dòng)力藥對(duì)胃輕癱無效。

5.2.4 腸道運(yùn)動(dòng)障礙 腸道運(yùn)動(dòng)障礙引發(fā)小腸細(xì)菌過度增殖，從而導(dǎo)致腹脹、脹氣[95]和左旋多巴反應(yīng)不良[96]，乳果糖甲烷-氫氣呼氣試驗(yàn)為輔助診斷方法[97]。藥物治療可考慮使用多潘立酮、莫沙必利、利福昔明等抗生素治療小腸細(xì)菌過度增殖的療效目前存在爭議[96，98]。

5.2.5 便秘 結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙是α-突觸核蛋白病病人便秘的原因。除癥狀學(xué)診斷外，通過服用不透射線的標(biāo)志物、腹部CT計(jì)算結(jié)腸傳輸時(shí)間和估算結(jié)腸容積等輔助診斷，這些方法具有較高的敏感性[99]。非藥物治療包括多食用發(fā)酵乳制品[100]，增加膳食纖維、益生菌制劑、全麥?zhǔn)澄?、橄欖油和鈉水?dāng)z入[101]，每日入液量保證2.0～2.5 L，增加體育鍛煉。藥物治療以乳果糖、聚乙二醇、硫酸鎂等滲透性通便藥較安全有效，沙可啶或番瀉葉等刺激性瀉藥不宜使用[89]。三線治療藥物包括魯比前列酮、利那洛肽等[54]。排便用力、排便疼痛、排便不盡的病人通過盆底肌鍛煉等康復(fù)療法改善癥狀[102]。皮下注射阿撲嗎啡[103]或肛門外括約肌和恥骨直腸肌局部注射肉毒毒素可能有一定的療效[104]。

5.3 泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙

5.3.1 泌尿系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙 α-突觸核蛋白病病人泌尿系統(tǒng)癥狀包括刺激性癥狀和阻塞性癥狀，臨床常見的刺激癥狀為夜尿增多，其次是尿急、尿頻[105]。非藥物治療包括以運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)的生物反饋行為訓(xùn)練，可有效減少尿失禁PD病人的尿頻癥狀并改善生活質(zhì)量[106]。膽堿受體阻斷藥如奧昔布寧和托特羅定等為首選，但需注意可能影響認(rèn)知功能；M3膽堿受體阻斷藥如索利那新、達(dá)非那新不良反應(yīng)較少，對(duì)膀胱具有良好的選擇性，不易透過血腦屏障，適用于刺激癥狀的治療[107]。米拉貝隆是一種選擇性β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑，無抗膽堿不良反應(yīng)，在不影響膀胱排尿情況下改善膀胱容量，副作用包括尿潴留、腹痛和高血壓[108]。膀胱鏡下逼尿肌局部注射肉毒毒素、經(jīng)皮脛后神經(jīng)刺激術(shù)有一定的療效[109]。α-突觸核蛋白病引起泌尿系統(tǒng)阻塞癥狀，主要是由于逼尿肌收縮力降低，感受功能下降及尿道括約肌松弛延遲[110]。阻塞癥狀表現(xiàn)為尿流變細(xì)、排尿困難、膀胱排空障礙等，注意與良性前列腺增生區(qū)別。逼尿肌收縮力降低所致的膀胱排空不全在MSA中較常見，在PD、DLB或PAF病人報(bào)道較少。以對(duì)因治療為主，前列腺肥大所致的泌尿系統(tǒng)阻塞病人，選擇α腎上腺素受體阻斷藥(注意可能加重直立性低血壓)和5α還原酶抑制劑，甚至手術(shù)治療；對(duì)其他α-突觸核蛋白病病人應(yīng)減量或停用膽堿受體阻斷藥，左旋多巴可能對(duì)松弛尿道括約肌有效[111]。若上述治療均無效，可采取對(duì)癥處理，如導(dǎo)尿等措施[112]，對(duì)疾病晚期和嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙病人，可能需要行永久性膀胱造瘺。

5.3.2 生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙 臨床癥狀包括性欲和性功能減退、性欲和性功能亢進(jìn)及性欲倒錯(cuò)和(或)反常性行為等，臨床表現(xiàn)為購買色情服務(wù)、露陰癖等[113]，由不恰當(dāng)應(yīng)用左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)藥導(dǎo)致的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起的[114]，與高齡、高脂血癥、糖尿病及其他神經(jīng)血管并發(fā)癥、精神因素有關(guān)，治療前需鑒別。西地那非治療勃起功能障礙有效[115]，但應(yīng)注意西地那非可能引起直立性低血壓。除了西地那非，左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)藥通過刺激視前區(qū)多巴胺D2受體、抑制催乳素釋放、提高血清催產(chǎn)素水平等改善性功能[116]。羅匹尼羅、阿撲嗎啡等有一定的療效，不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用上述藥物可造成性欲亢進(jìn)或倒錯(cuò)。

5.4 其他系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙 以熱調(diào)節(jié)功能障礙癥狀較常見，如對(duì)溫度高敏感、出汗異常、體溫異常等。體溫異常表現(xiàn)為發(fā)作性高熱，特別是突然停用抗PD藥物或處于“關(guān)”期的病人[117]。治療原則主要是針對(duì)不同熱調(diào)節(jié)功能障礙類型的對(duì)癥處理，對(duì)處于“關(guān)”期或減停藥時(shí)出現(xiàn)高熱或大汗淋漓的病人，應(yīng)調(diào)整抗PD藥物種類、劑量或服藥次數(shù)，以減少癥狀波動(dòng)。

6 小 結(jié)

自主神經(jīng)功能障礙是α-突觸核蛋白病常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，臨床表現(xiàn)為心臟自主神經(jīng)功能障礙、胃腸道癥狀、排尿、性功能和體溫調(diào)節(jié)障礙等，嚴(yán)重降低了病人生活質(zhì)量，同時(shí)影響疾病預(yù)后。了解這些癥狀的病理生理，在疾病運(yùn)動(dòng)前期明確α-突觸核蛋白沉積和自主神經(jīng)癥狀是確定治療目標(biāo)和改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵。雖然目前尚無根治手段，然而個(gè)體化的藥物和非藥物對(duì)癥治療可改善病人生活質(zhì)量。有研究顯示，孤立的原發(fā)性RBD是最終發(fā)展為α-突觸核蛋白病(包括PD、DLB及MSA)的重要危險(xiǎn)因素[118]，表明原發(fā)性RBD屬于α-突觸核蛋白病。正常的老年人神經(jīng)系統(tǒng)可能存在路易小體病理改變[119]，有待今后研究具體機(jī)制使病人的自主神經(jīng)功能不受路易小體病理改變的影響，為今后治療提供新思路。