沙琬婧，柳雨亭，瞿惠燕，楊 濤，2，周 華

冠心病是心血管疾病重要的致死原因，嚴(yán)重危害人類的生命健康，在40歲及其以上人群普遍發(fā)生，且男性病人發(fā)病常較女性提前。隨著發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，冠心病發(fā)病率降低，但美國(guó)超過一半比例的心血管疾病病人最終死于冠心病及并發(fā)癥[1]，冠心病危害性和嚴(yán)重性不容忽視。因此，降低冠心病發(fā)病率與致死率對(duì)我國(guó)衛(wèi)生健康事業(yè)的發(fā)展與進(jìn)步至關(guān)重要。小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)是導(dǎo)致冠心病的重要危險(xiǎn)因素，他汀類藥物是治療血脂不達(dá)標(biāo)的主要藥物。研發(fā)新型的降脂藥物對(duì)采用他汀類藥物治療降脂效果不理想的病人是十分必要的。中西醫(yī)結(jié)合治療拓寬了治療思路，中醫(yī)藥降脂作用確切，不良反應(yīng)少，可彌補(bǔ)西醫(yī)治療的短板，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)從sdLDL-C在冠心病中西醫(yī)治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為冠心病的防治提供新思路。

1 sdLDL-C是冠心病重要的危險(xiǎn)因素

血脂代謝異常是冠心病的主要發(fā)病機(jī)制。有研究顯示，冠心病發(fā)病率隨著低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平增高而增加，LDL-C升高是血脂異常干預(yù)的首要目標(biāo)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。根據(jù)LDL-C密度及大小不同分為大而輕LDL-C和sdLDL-C，sdLDL-C較大而輕LDL-C具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈硬化作用，增加了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，是重要的危險(xiǎn)因素。Framingham Offspring進(jìn)行的病例對(duì)照研究分析顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病人sdLDL-C/LDL-C比值明顯高于無(wú)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病人[3]。實(shí)驗(yàn)研究佐證了sdLDL-C對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估作用優(yōu)于三酰甘油、總膽固醇等傳統(tǒng)血脂指標(biāo)[4]。

2 sdLDL-C的研究進(jìn)展

2.1 LDL-C亞類 LDL-C是由極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)轉(zhuǎn)變而來，是循環(huán)中攜帶膽固醇的主要脂蛋白，采用各種方法分為不同亞型[5]。有研究顯示，LDL-C是呈雙峰形態(tài)分布的，因而推斷其具有模式A和模式B兩種類型，模式A指LDL-C>25.5 nm的大型浮力型，模式B指LDL-C≤25.5 nm的小型致密型[6]。

2.2 sdLDL-C的生成 sdLDL-C的代謝途徑在人體內(nèi)主要有以下兩條：①隨著血漿三酰甘油水平升高，各種脂蛋白之間的交換在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用下變得積極活躍，因而，生成了較多的sdLDL-C；②sdLDL-C含量隨著肝細(xì)胞內(nèi)合成的三酰甘油含量增多而升高。

2.3 sdLDL-C導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制 通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制主要概括為：①sdLDL-C在血液中清除速率慢，是由于其獨(dú)特的空間構(gòu)象造成的。Nigon等[7]研究顯示，sdLDL-C與LDL-C受體結(jié)合力明顯低于中密度LDL-C，因此，中密度LDL-C在血漿中被清除的速度緩慢。Schaefer等[8]研究顯示，sdLDL-C相較于大而輕LDL-C難以在循環(huán)中被清除，有較多的機(jī)會(huì)進(jìn)入動(dòng)脈管壁。②sdLDL-C易與動(dòng)脈壁上的糖蛋白結(jié)合，導(dǎo)致膽固醇在動(dòng)脈壁上大量沉積[9]。這些沉積的膽固醇慢慢地聚合轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞[10]，泡沫細(xì)胞又在動(dòng)脈壁里捕獲到新的脂質(zhì)，長(zhǎng)期形成了一個(gè)惡性循環(huán)并導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生長(zhǎng)和發(fā)展。③sdLDL-C易被氧化[11]，從而誘導(dǎo)了炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，增加了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 sdLDL-C的檢測(cè) sdLDL-C的檢測(cè)方法較多，如分子篩色譜法、磁共振光譜法、微流控芯片毛細(xì)管電泳法等[12]。目前臨床上運(yùn)用較廣泛的是過氧化物酶法，該方法利用特殊的表面活性劑引導(dǎo)試劑中的酶與特定的脂蛋白發(fā)生特異反應(yīng)，釋放出sdLDL-C，使其參與顯色反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，具有極強(qiáng)的操作性，操作便捷且性價(jià)比高，幾乎適用于所有的臨床實(shí)驗(yàn)室，便于sdLDL-C作為冠心病重要標(biāo)志物的臨床檢測(cè)推廣。

2.5 藥物對(duì)sdLDL-C的影響 sdLDL-C在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，因而通過降低sdLDL-C水平防治冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。他汀類藥物是治療高脂血癥的一線藥物，也是冠心病的一級(jí)預(yù)防用藥，可降低sdLDL-C水平。藥理研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過為期12周的他汀類藥物治療后，以sdLDL-C為代表的低密度脂蛋白亞型含量相較于治療前極大減少，下降比例近乎達(dá)到39%[13]。盡管他汀類藥物的降脂效果顯著，其降低LDL-C療效與劑量無(wú)線性劑量效應(yīng)關(guān)系，而是存在“六原則”，即藥物劑量增加1倍，LDL-C的降幅僅增加了6%，且藥物劑量加倍時(shí)，肝損害和肌病等不良作用增加，同時(shí)，病人對(duì)藥物依賴性降低，服藥依從性較差。服用他汀類藥物存在個(gè)體用藥差異，部分病人對(duì)他汀類藥物降脂效果表現(xiàn)為不應(yīng)答和不耐受[14]。因此，臨床中有相當(dāng)比例病人雖使用他汀類藥物，但血脂水平未達(dá)標(biāo)。因而，拓展新型降脂藥物或治療方法十分重要。

3 中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病進(jìn)展

冠心病屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”等范疇，痰瘀互結(jié)被認(rèn)為是冠心病的重要病機(jī)并貫穿始終[15]。畢穎斐等[16]臨床研究顯示，冠心病實(shí)證病人中痰濁證、血瘀證占比較高?！鹅`樞·百病始生》記載：“凝血蘊(yùn)裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，闡明了痰瘀為因而致冠心病的病理現(xiàn)象。近代醫(yī)家針對(duì)痰瘀互結(jié)證提出了諸多見解，岳美中提出：“老年冠心病病人尤為多見，因年高者，代謝失調(diào)，血行緩慢瘀滯，易成痰濁、血瘀”[17]。鄧鐵濤教授結(jié)合治療冠心病的多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出冠心病的病因病機(jī)為“心脾相關(guān)”合并“痰瘀相關(guān)”[18]。脾胃功能不足導(dǎo)致氣血津液生化乏源，氣虛則無(wú)力推動(dòng)血運(yùn)，津血不足則無(wú)力供養(yǎng)血脈，久則形成痰瘀，造成脈絡(luò)瘀塞。冠心病痰瘀互結(jié)證的形成包括臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)、飲食不節(jié)、嗜食肥甘、情志失調(diào)、勞累過度、年老體虛等病因，是一個(gè)復(fù)雜的疾病過程。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病基本的病理改變。將中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合研究冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制，一方面是血管內(nèi)皮損傷，脂質(zhì)沉積，可作為痰濁證的表現(xiàn)；另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，易引起血液高凝，血小板聚集，表現(xiàn)為血瘀證[19]?，F(xiàn)代研究表明，痰瘀互結(jié)證的形成與脂代謝、血液流變學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、基因變化等各種生理病理環(huán)節(jié)密切相關(guān)。痰瘀同治、祛痰化瘀法為治療冠心病提供了新思路，獲得較單純治瘀或治痰不能達(dá)到的理想療效[20]。

中醫(yī)藥治療冠心病痰瘀互結(jié)證具有不優(yōu)勢(shì)，有研究顯示，冠心病痰瘀互結(jié)證用藥以活血化瘀藥、化痰藥、理氣藥、補(bǔ)虛藥為主[21]。其中104種中藥中活血化瘀藥占首位，其余分別是化痰藥、理氣藥、補(bǔ)虛藥。使用頻率最高的為法半夏、丹參、瓜蔞、川芎，法半夏居第1位，使用次數(shù)為37次，說明法半夏對(duì)冠心病痰瘀互結(jié)有獨(dú)特的治療作用，同時(shí)具有降血脂作用[22]，能延緩且阻止高脂血癥發(fā)生，減少冠心病發(fā)病。

治療冠心病痰瘀互結(jié)證，調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡是關(guān)鍵。中藥降脂的有效成分主要有以下幾種：①皂苷類成分，通過與膽固醇結(jié)合，阻斷肝腸循環(huán)，減少膽固醇的吸收以達(dá)到降脂目的，如絞股藍(lán)、三七、刺五加等。②蒽醌類成分，如大黃、虎杖等；有研究顯示，虎杖水提物通過抑制磷脂酰膽堿固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，抑制肝細(xì)胞中膽固醇形成[23]。③黃酮類成分，通過抗氧化機(jī)制達(dá)到降脂目的，如山楂、葛根、黃芩等。④生物堿成分，如荷葉具有強(qiáng)烈的生物活性，大鼠實(shí)驗(yàn)中，荷葉總生物堿能降低高脂血癥大鼠體質(zhì)量、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C[24]。⑤其他成分，如多糖類成分與不飽和脂肪酸類成分等均具有良好的降脂作用。藥食同源的刺山柑富含多糖與不飽和脂肪酸，具有降脂、抗氧化、抗凝血等作用，具有廣泛的應(yīng)用前景[25]。

中醫(yī)辨證論治相較于西醫(yī)西藥的運(yùn)用靈活，病證并非一成不變，可隨證加減。臨床治療冠心病需時(shí)刻關(guān)注病情變化，在疾病發(fā)展后期合理運(yùn)用理氣藥、補(bǔ)虛藥等。

4 小 結(jié)

臨床存在較多服用他汀類藥物后血脂不達(dá)標(biāo)的冠心病病人，中西醫(yī)結(jié)合治療有助于優(yōu)化他汀類藥物的療效。針對(duì)冠心病“痰瘀互結(jié)”的主要病機(jī)，以“痰瘀同治”為著眼點(diǎn)，結(jié)合病證發(fā)展特點(diǎn)，研發(fā)新型的降脂中藥復(fù)方尤為重要。將sdLDL-C作為療效性指標(biāo)納入研究觀察，達(dá)到精準(zhǔn)調(diào)脂的目的，有利于推動(dòng)降脂中藥復(fù)方的產(chǎn)業(yè)化，將發(fā)揮巨大的社會(huì)效益、學(xué)術(shù)效益和經(jīng)濟(jì)效益。