李冬琳 管忠安

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，山東濟南 250000

克羅恩?。–rohn's disease，CD）最早由Crohn、Ginzterg和Oppenheime于1932年提出，此后，其名稱經(jīng)歷了“節(jié)段性腸炎”“局限性腸炎”“腸壁慢性全層炎”“克隆氏病”等演變，最終于1973年被世界衛(wèi)生組織（WHO）定名為克羅恩病。

1 發(fā)病特點及臨床癥狀

本病為慢性反復(fù)性疾病，青年人多發(fā)，男女比為1∶2.3，女性略多于男性。起病隱匿，早期僅為間歇性腹部不適甚至無癥狀。從出現(xiàn)癥狀到確診，平均約1～3年。CD可發(fā)生于消化道任何部位，但以回腸末端與右側(cè)結(jié)腸為主，后期可嚴重干擾腸功能，帶來不可逆性損傷。主要癥狀為腹痛、腹瀉或排便困難、里急后重感、50%患者伴膿血便，腹痛開始為陣發(fā)性或痙攣性，后發(fā)展為持續(xù)性鈍痛?；啬c病變常表現(xiàn)為右下腹疼痛，進食后加重。偶可伴發(fā)熱、惡心等全身癥狀，嚴重時可發(fā)生消化道梗阻、穿孔、出血甚至癌變。長期發(fā)病會出現(xiàn)進行性消瘦和營養(yǎng)不良，如患者未成年還會影響生長發(fā)育。也可伴有腸外癥狀，如眼部、口腔、關(guān)節(jié)、皮膚、肺、肝、膽、肛周病變及子宮外炎和癲癇等[1]。此外試驗發(fā)現(xiàn)，CD患者的壓力疼痛閾值低于常人，且女性低于男性[2]。

2 病因及發(fā)病機制

CD具體病因至今未明，目前認為其由多種因素共同作用而成。也有基因關(guān)聯(lián)研究認為細胞自噬過程中，編碼紊亂、NOD2變異與CD發(fā)病有關(guān)[3]。其發(fā)病因素主要有以下幾點。

2.1 地理因素

總體來看歐美發(fā)病率遠高于亞洲國家且城市高于農(nóng)村。這可能由于城市環(huán)境污染更為嚴重，且人口密布，更利于病原體傳播。

2.2 飲食與藥物因素

歐美與亞洲國家發(fā)病率不同，除地理因素外，極可能是二者飲食結(jié)構(gòu)差異引起，冷藏冷凍食物中的嗜冷菌是引起CD的重要因素。長期、高頻率服用非甾體類抗炎藥會顯著增加患CD的風(fēng)險。此外，研究表明吸煙者更易患CD[4]。

2.3 微褶皺細胞（microfold cell，M細胞）損壞

M細胞起源于小腸微絨毛旁隱窩內(nèi)的干細胞，能與吸收上皮細胞共同形成限制性屏障，其能縮短外緣物質(zhì)跨胞轉(zhuǎn)運距離從而更多攝取抗原引發(fā)免疫應(yīng)答[5]。Fujimura等指出CD患者大量破裂M細胞透過基底膜孔進入腸道，病原體與相關(guān)免疫細胞直接接觸，誘發(fā)免疫應(yīng)答。

2.4 腸道菌群變化

CD患者腸道內(nèi)菌群種類和數(shù)量發(fā)生巨大改變，微生態(tài)平衡被打破，黏膜屏障和免疫功能被破壞，黏膜通透性增加，誘發(fā)腸道炎癥[6-7]。

2.5 上皮屏障破壞

上皮屏障可有效抑菌并保持腸上皮組織完整性，而促炎因子會破壞此屏障，損傷腸道。

2.6 免疫功能紊亂與低下

研究發(fā)現(xiàn)Treg、Th1、Th17細胞數(shù)量與腸道免疫功能密切相關(guān)，它們在生理狀態(tài)下保持平衡，但在CD患者體內(nèi)平衡被打破，使得促炎因子釋放、免疫功能紊亂。同時，一種免疫新機制認為，CD患者體內(nèi)中性粒細胞在移向炎癥物質(zhì)時明顯延遲，細菌清除時間遠大于正常人，Smith等[8]通過標記大腸桿菌試驗證實了此觀點。中性粒細胞無法聚集導(dǎo)致炎癥特征出現(xiàn)，CD也因此被認為是對感染產(chǎn)生無效免疫應(yīng)答的“低炎癥”疾病[9]。

2.7 腸系膜發(fā)生變化

CD好發(fā)的回結(jié)腸區(qū)正是人體最大腸系膜區(qū)，此處脂肪大量積累，且CD患者的腸系膜增厚并縮短，脂肪組織更易延展包裹腸管[10]。Sheehan等[11]研究證實腸系膜脂肪包裹伴纖維化、肌化等與CD發(fā)病密切相關(guān)。此外，腸系膜淋巴管代償性增生造成淋巴引流不暢，樹突和抗原細胞聚集誘發(fā)T細胞免疫應(yīng)答都是CD可能病因。

3 診斷

CD診斷不能單獨依靠某個指標，需結(jié)合癥狀、影像學(xué)、病理學(xué)、實驗室檢查等綜合判斷。典型鏡下表現(xiàn)為：跳躍式、節(jié)段式病變且偏側(cè)受累。縱行裂隙樣潰瘍，非干酪樣肉芽腫呈鋪路石樣，慢性炎癥呈局灶或片狀分布，黏膜基底漿細胞增多，淋巴濾泡增生，回盲瓣狹窄。但需注意早期患者常缺乏典型表現(xiàn)而僅有阿弗他潰瘍，易被誤診。CT、MR腸道成像（CTE、MRE）可觀察腸腔和腸外有無管壁分層、腸系膜血管增生的“梳樣征”，此改變可先于臨床或內(nèi)鏡下典型癥狀出現(xiàn)，故對CD診斷來說極具價值。實驗室檢查包括各種血清和糞便炎性標志物，如抗釀酒酵母抗體（ASCA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗乙糖苷殼糖抗體（ACCA）、糞便鈣衛(wèi)蛋白、抗鞭毛蛋白IgG等。上述標志物陽性時應(yīng)行腸鏡和病理學(xué)檢查[12-13]。研究表明，小腸MR灌注成像能發(fā)現(xiàn)早期局部血管滲透性改變[14]。腹部超聲能動態(tài)顯示腸道蠕動情況，及時發(fā)現(xiàn)蠕動異常和腸壁有無僵硬[15-17]。美國超聲攝影新技術(shù)無需口服對比劑且無電離輻射，值得推廣運用。此外，膠囊內(nèi)窺鏡檢查在早期診斷小腸黏膜病變中獨具敏感度，其聯(lián)合糞鈣衛(wèi)蛋白定量檢測，可有效提高早診率，但其對腸腔及肛門狹窄患者有滯留風(fēng)險且無法取活檢，故臨床應(yīng)用受限[18]。近年來利用測序技術(shù)監(jiān)測腸道糞便菌群變化得到認可[19]。此外，對于不明原因回盲部慢性潰瘍或長期腹痛、排便習(xí)慣改變者應(yīng)定期隨訪和篩查。

4 分期

國際巴黎專家共識把早期CD定義為確診后18個月內(nèi)無并發(fā)癥且未使用影響病程藥物的階段。此分期存在一定缺陷，因CD患者在確診前炎癥持續(xù)時間相差迥異，二者療效截然不同[20-21]。李世榮[22]認為應(yīng)把有病理、血清學(xué)證據(jù)但未達確診條件，已確診但無并發(fā)癥，已確診且伴并發(fā)癥這3種階段依次分為前期（0期）、早期（Ⅰ期）、進展期（Ⅱ期）。此分期可更全面完善地反映疾病狀態(tài)。此外，CD還分活動期和靜止期?；顒悠谔卣鳛椋罕瓲罴毎嫈?shù)下降，隱窩上皮增生，黏膜表面潰瘍；靜止期特征為：隱窩結(jié)構(gòu)紊亂，腺體、腸壁纖維組織增生[23-24]。正確判斷分期是選擇適宜治療方案的基礎(chǔ)。

5 治療

CD目前無法根治，治療僅停留于緩解癥狀，主要手段有以下幾方面。

5.1 傳統(tǒng)藥物治療

包括氨基水楊酸類（ASA）、糖皮質(zhì)激素（GCS）、免疫抑制劑和腸道菌群藥物[25]。ASA、GCS分別為輕、中度活動期CD首選藥物；免疫抑制劑可用于術(shù)后緩解癥狀及降低復(fù)發(fā)率；腸道菌群藥物能平衡菌群、降低促炎因子釋放[26]。

5.2 生物制劑

抗腫瘤壞死因子（TNF-α）可擴大炎癥反應(yīng)加速細胞凋亡，是最常用生物制劑之一，研究證實早期降階梯使用療效理想[27]。包括英夫利昔單抗、妥珠單抗等；抗黏附分子與抗白細胞介素藥物也可用于CD治療，其中IL-12、IL-23可誘導(dǎo)相關(guān)免疫因子下調(diào)而減輕炎癥反應(yīng)，具有一定前景[28]。

5.3 新型小分子藥物

其能輕易透過細胞膜、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且半衰期短，可減少炎癥因子產(chǎn)生或抑制炎癥基因表達。包括Janus激酶抑制劑（JAK）、磷酸二酯酶4抑制藥（PDE4）和鞘氨酸-1-磷酸受體調(diào)節(jié)藥（SIP）。

5.4 中藥及針灸治療

祖國醫(yī)學(xué)認為CD為虛實夾雜，應(yīng)做到扶正與祛邪并重。韓捷主張辨期論治，早期宜“通”，中后期宜“補”，分階段通補兼施[29]。而針灸可調(diào)節(jié)關(guān)鍵mRNA表達，抑制炎癥因子釋放，同時研究顯示針灸還可通過減少患者焦慮抑郁等負面情緒來幫助病情緩解[30-31]。中藥及針灸療法副作用低且作用于整體，值得臨床推廣。

5.5 營養(yǎng)支持治療

CD患者由于長期反復(fù)發(fā)病，常出現(xiàn)營養(yǎng)不良和消瘦而影響預(yù)后。故在其他療法基礎(chǔ)上進行營養(yǎng)支持利于康復(fù)。其分為腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）和腸外營養(yǎng)治療（PN）。EN為首選，但當EN不耐受、有禁忌證或無法提供＞60%的能量需求時，需與PN聯(lián)用[32]。

5.6 手術(shù)治療

當保守治療無效或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，已達到適宜時機且患者能耐受手術(shù)時，可采用手術(shù)治療。CD患者可出現(xiàn)肛周膿腫、肛瘺、直腸陰道瘺等穿透性病變；也可出現(xiàn)潰瘍、狹窄、腫瘤等非穿透性病變；應(yīng)根據(jù)具體病情決定手術(shù)與否及合理術(shù)式。狹窄所致梗阻及穿透性病變大多難以避免手術(shù)，手術(shù)應(yīng)在解除癥狀的基礎(chǔ)上把損傷降到最低[33]。

5.7 其他療法

研究顯示維生素D、姜黃素、w-3多不飽和脂肪酸均有助于降低CD復(fù)發(fā)率；另外，根據(jù)腸腦相互作用觀點，可適當運用抗抑郁藥物[34]。造血干細胞移植術(shù)可能也利于CD治療，但有待進一步考證。

6 總結(jié)

CD目前無法被根治，也無特效藥物和特定治療方案，多學(xué)科、多方案聯(lián)合并隨癥靈活運用才能取得最佳療效。相信隨著理論和臨床的進步，對其認識和診治會不斷完善。