謝 靜 張 瑩 王 敏 吳瓊詩

1.海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院藥學(xué)部，海南海口 570311；2.海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院腎內(nèi)科，海南海口 570311

腎內(nèi)科患者共病負(fù)擔(dān)重，常伴有高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等多種合并癥，還可能存在腎性貧血、腎性骨病等多種并發(fā)癥，大多需要多種藥物治療，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險較大；對于腎功能不全的患者，還需注意對經(jīng)腎臟排泄的藥物進(jìn)行劑量調(diào)整，以避免藥物蓄積引起毒副反應(yīng)[1]；此外，使用免疫抑制藥物的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重繼發(fā)感染，而部分免疫抑制藥的治療窗窄且與藥物、食物存在較多相互作用；因此腎內(nèi)科患者的用藥醫(yī)囑審核有著重要意義。作為?？婆R床藥師，面對復(fù)雜病情及藥物治療方案，應(yīng)結(jié)合患者病理生理特性及病情變化，根據(jù)循證證據(jù)及藥物特性，全面審核醫(yī)囑，保障患者安全用藥[2]。本研究回顧了2019年1—12月海南省人民醫(yī)院臨床藥師對腎內(nèi)科住院醫(yī)囑審核的干預(yù)情況，探討腎內(nèi)科臨床藥師在臨床合理用藥工作中的作用，并就常見的不合理用藥情況進(jìn)行分類總結(jié)，為臨床藥師進(jìn)行有效醫(yī)囑審核干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

臨床藥師參與腎內(nèi)科日常交班、查房與病例討論，對住院患者當(dāng)日醫(yī)囑進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑進(jìn)行記錄并及時反饋給醫(yī)師，進(jìn)行溝通與討論以盡可能促成共識，收集我院2019年1—12月腎內(nèi)科醫(yī)囑干預(yù)的記錄進(jìn)行統(tǒng)計及分析。

1.2 研究方法

以藥品說明書、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》 （2015年版）、《新編藥物學(xué)》 （17版）、《馬丁代爾藥物大典》（原著第37版）、《腎臟病學(xué)》（3版）等書籍[3-6]及相關(guān)疾病診療指南作為合理性評價依據(jù)，結(jié)合UpToDate循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫及MCDEX合理用藥信息系統(tǒng)實施醫(yī)囑審核。將不合理醫(yī)囑分為：遴選藥物不適宜、給藥劑型不適宜、溶媒選擇不適宜、給藥劑量/頻次不適宜、應(yīng)停用而未停用、應(yīng)用藥而未用藥、聯(lián)合用藥不適宜、重復(fù)用藥等。計算各類不合理醫(yī)囑構(gòu)成比和干預(yù)采納率，同時統(tǒng)計不合理醫(yī)囑涉及的藥物種類及構(gòu)成比。

1.3 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以頻數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)囑審核及干預(yù)的總體情況

臨床藥師對本院腎內(nèi)科2019年1—12月住院醫(yī)囑干預(yù)記錄共計141條，醫(yī)師采納112條，總體采納率為79.43%。不合理醫(yī)囑類型中，以“給藥劑量/頻次不適宜”占比最高，達(dá)65.25%；其次為“應(yīng)用藥而未用藥”（占比11.35%），而“遴選藥物不適宜”也占有較大比例（占比7.09%）。具體的干預(yù)情況及醫(yī)囑不合理類型見表1。

表1 不合理醫(yī)囑類型及干預(yù)情況

2.2 不合理醫(yī)囑涉及藥物種類

醫(yī)囑審核中發(fā)現(xiàn)的不合理醫(yī)囑涉及藥物種類具體見表2?？垢腥舅幬镎急茸罡?，達(dá)49.66%，內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物依次占第2、3位。

表2 不合理醫(yī)囑涉及藥物種類

3 不合理醫(yī)囑及典型案例分析

3.1 遴選藥物不適宜

遴選藥物不適宜主要與醫(yī)師對中重度腎功能不全患者部分用藥的調(diào)整及藥物藥代動力學(xué)參數(shù)不熟悉相關(guān)。如例1，患者，男，46歲，入院診斷“慢性腎臟?。–KD）4期、糖尿病腎病、腎性貧血；2型糖尿?。桓哐獕?級極高?！?，患者糖尿病病史 4年余，長期口服格列美脲2 mg，1次/d，控制血糖，入院后查血肌酐415 μmol/L，根據(jù)CKD-EPI 2009公式計算腎小球濾過率（eGFR）為 14 ml/（min·1.73m2），格列美脲禁用于 eGFR ＜ 45 ml/（min·1.73m2）的 患者[7]，建議更換為瑞格列奈1 mg口服3次/d，根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量。例2，患者，女，54歲，因“腹膜透析相關(guān)性腹膜炎”入院，入院后腹水培養(yǎng)+藥敏示“屎腸球菌，僅對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感”，間斷予注射用鹽酸萬古霉素0.5 g，每3天一次加入腹透液夜間留腹治療。治療16 d后，患者無腹痛，腹透液清亮，復(fù)查腹水常規(guī)“白細(xì)胞8×106/L，多核細(xì)胞16%”，感染基本控制，患者強(qiáng)烈要求出院，但國際腹膜透析協(xié)會推薦腸球菌性腹膜炎腹腔使用萬古霉素治療3周[8]，治療療程尚不足。管床醫(yī)師擬予以慶大霉素片口服帶藥出院，但慶大霉素口服給藥幾乎不吸收，僅可用于腸道內(nèi)局部抗菌治療，且屎腸球菌對其天然耐藥，臨床藥師建議監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，如濃度在15～20 μg/ml內(nèi)可于出院前一晚以萬古霉素1 g入腹透液留腹[8-9]，或考慮予利奈唑胺片0.6 g口服，2次/d，帶藥出院[10]。醫(yī)師采納建議，當(dāng)日予利奈唑胺片帶藥出院。

3.2 給藥劑型不適宜

給藥劑型不適宜主要因?qū)λ幤烦煞植皇煜に?。如注射用伏立康唑其輔料成分含有環(huán)糊精，可引起腎小管空泡樣病變及細(xì)壞死，對于腎功能不全患者，可因環(huán)糊精蓄積而進(jìn)一步加重腎臟損傷[6]，因而對于eGFR＜ 50 ml/（min·1.73m2）患者，建議選用伏立康唑片劑。

3.3 溶媒選擇不適宜

溶媒不適宜醫(yī)囑與對藥品說明書不熟悉及對溶媒選擇的重要性不夠重視有關(guān)。如多烯磷脂酰膽堿注射液使用0.9%氯化鈉作為溶媒，說明書中嚴(yán)禁其使用電解質(zhì)溶液（0.9%氯化鈉，林格液等）稀釋。電解質(zhì)溶液將促使多烯磷脂酰膽堿注射液所含的不飽和脂肪酸產(chǎn)生鹽析作用，導(dǎo)致破乳脂肪凝聚乃至血管栓塞[7]，因此僅可用5%、10%葡萄糖等不含電解質(zhì)的溶液稀釋。

3.4 給藥劑量/頻次不適宜

給藥劑量/頻次不適宜為不合理醫(yī)囑中最為突出的問題，占不合理醫(yī)囑的65.25%。許多藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排泄，腎功能不全時為避免藥物蓄積中毒及產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)需進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，可通過減少劑量或延長給藥間期的方式進(jìn)行調(diào)整，此外對于透析患者，還需特別關(guān)注透析方式對藥物的清除情況，如部分藥物可經(jīng)血液透析清除，應(yīng)調(diào)整至透析后給藥或透析后追加劑量[11]。

腎內(nèi)科常用的藥物如β內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、糖肽類等抗菌藥物，核苷類、DNA多聚酶抑制劑等抗病毒藥物，以及口服降糖藥物、降尿酸藥物和部分抗凝藥物均需注意劑量調(diào)整[7,12-14]。

如例3，男，39歲，診斷“CKD5期、慢性腎小球腎炎；維持性腹膜透析；復(fù)雜泌尿系感染”，因復(fù)雜泌尿系感染先后給予哌拉西林他唑巴坦、美羅培南，治療效果不佳，后調(diào)整方案為美羅培南0.5 g靜脈滴注，每8小時一次，聯(lián)合萬古霉素0.5 g靜脈滴注，2次/d，以上兩藥均需根據(jù)腎功能調(diào)整用量，建議將美羅培南調(diào)整為0.5 g靜脈滴注1次/d（維持3 h輸注），萬古霉素劑量調(diào)整為7.5 mg/kg，每3～4天給藥一次，建議采納。例4，男，56歲，診斷“CKD5期、高血壓性腎??；乙型病毒性肝炎后肝硬化”，入院后依照患者門診醫(yī)囑給予恩替卡韋0.5 mg口服，隔天一次，根據(jù)患者腎功能，恩替卡韋劑量應(yīng)調(diào)整為0.5 mg，每5～7天一次。例5，女，41歲，診斷“CKD5期、慢性間質(zhì)性腎炎；維持性腹膜透析；2型糖尿病”，入院后依照患者門診醫(yī)囑給予西格列汀100 mg口服，1次/d，臨床藥師建議西格列汀減量為25 mg口服，1次/d，建議采納。

3.5 應(yīng)停用而未停用

應(yīng)停用而未停用的醫(yī)囑與未及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和評估患者病情相關(guān)。例6，患者，男，76歲，診斷“復(fù)雜泌尿系感染；2型糖尿病”，入院后有發(fā)熱寒戰(zhàn)，伴腰痛、尿頻、尿急，查尿常規(guī)“白細(xì)胞酯酶3+，尿鏡檢白細(xì)胞2496個/HPF”，血常規(guī)示“白細(xì)胞8.07×109/L，中性粒細(xì)胞百分率82.9%”，給予左氧氟沙星0.4 g靜脈滴注，1次/d，用藥3 d后復(fù)查尿常規(guī)示“白細(xì)胞酯酶3+，尿鏡檢白細(xì)胞859個/HPF，酵母菌98.5個/μL”，尿真菌涂片“可見酵母菌孢子和假菌絲”，尿培養(yǎng)示“近平滑假絲酵母菌，對兩性霉素、氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑均敏感”，遂加用氟康唑0.2 g口服，1次/d，間斷復(fù)測尿常規(guī)及涂片，重復(fù)送尿培養(yǎng)，仍可見酵母菌及菌絲，加用氟康唑4 d后，醫(yī)師將抗真菌藥更換為伏立康唑0.2 g靜脈滴注，每12小時一次，用藥6 d后出現(xiàn)精神神經(jīng)異常，表現(xiàn)為譫妄、躁動，伴視物模糊，醫(yī)師考慮為喹諾酮類藥物不良反應(yīng)，將左氧氟沙星更換為哌拉西林他唑巴坦，臨床藥師認(rèn)為不排除為伏立康唑所致不良反應(yīng)[15]，建議送伏立康唑血藥濃度并先行停藥，未予采納。更改方案后，患者精神及視覺異常無明顯改善，傳染科會診后停用伏立康唑，調(diào)整方案為氟康唑0.4 g靜脈滴注,1次/d，2 d后患者精神及視覺異常癥狀好轉(zhuǎn)。

3.6 應(yīng)用藥而未用藥

應(yīng)用藥而未用藥主要因?qū)颊卟∏樵u估不全面及對部分非?？萍膊￡P(guān)注不足所致。如例7，患者，女，71歲，診斷“CKD4期、糖尿病性腎病、腎性高血壓；2型糖尿病”，查血脂各項示“總膽固醇（TC）6.57 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL-C）3.21 mmol/L，三酰甘油（TG）3.19 mmol/L，CKD 合并高血壓或糖尿病患者的降脂治療目標(biāo)應(yīng)為LDL-C＜1.8 mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜2.6 mmol/L[16]，為預(yù)防患者心腦血管事件建議加用他汀類藥物。

3.7 聯(lián)合用藥不適宜

聯(lián)合用藥不適宜醫(yī)囑主要表現(xiàn)為因藥物間相互作用導(dǎo)致療效降低或藥物暴露量增多導(dǎo)致毒副作用增加。例8，患者，男，28歲，診斷“腎病綜合征；繼發(fā)性癲癇”，因“顏面部及雙下肢浮腫3月余，發(fā)熱1周”入院，入院后查C反應(yīng)蛋白升高，肺部CT示“雙肺各葉多發(fā)感染性病變”，先后給予頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南抗感染治療?；颊唛L期服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g口服，2次/d抗癲癇治療，由于美羅培南與丙戊酸鈉聯(lián)用可發(fā)生明顯相互作用而降低丙戊酸鈉濃度[17]，影響抗癲癇治療效果，臨床藥師建議評估調(diào)整抗菌藥物或抗癲癇藥物，當(dāng)時未予采納。聯(lián)用4 d后，患者出現(xiàn)手輕微顫動，臨床藥師建議送檢丙戊酸鈉血藥濃度，再次建議調(diào)整治療方案；聯(lián)用第6天，患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為抽搐、牙關(guān)緊閉、神志不清，當(dāng)天丙戊酸鈉血藥濃度回報 20 μg/ml低于適宜濃度范圍（50～ 100 μg/ml），對癥處理后，醫(yī)師聯(lián)系神經(jīng)內(nèi)科、感染科會診，加用左乙拉西坦0.5 g口服，2次/d，并將抗感染方案降階為哌拉西林他唑巴坦4.5 g靜脈滴注,每8小時一次，此后患者未再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

3.8 重復(fù)用藥

重復(fù)用藥主要與開具醫(yī)囑時出現(xiàn)疏忽有關(guān)，如同時開具復(fù)方甘草酸苷膠囊及針劑，同時開具碳酸鈣片及醋酸鈣片，經(jīng)反饋時均可及時修改。

4 總結(jié)與體會

我國醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)正處于變革與發(fā)展中，其服務(wù)模式已面向“臨床藥學(xué)服務(wù)”轉(zhuǎn)型，藥師開始逐步深入臨床，與臨床醫(yī)師協(xié)作，參與患者評估、藥物治療評價、治療方案制訂與實施、隨訪評價及治療藥物監(jiān)測，而醫(yī)囑審核正是其中重要的工作環(huán)節(jié)，也體現(xiàn)了藥學(xué)服務(wù)的價值。

作為?？婆R床藥師，在開展醫(yī)囑審核的過程中，應(yīng)不斷加強(qiáng)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，及時更新藥學(xué)信息，掌握專科常見病的藥物治療方案、常用藥物特性、監(jiān)護(hù)要點(diǎn)及藥物間的相互作用，以循證證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合患者病理生理及病情變化，全面審核醫(yī)囑，及時發(fā)現(xiàn)、干預(yù)不合理醫(yī)囑，并進(jìn)行記錄、分析與總結(jié)。在醫(yī)囑審核工作實踐中，發(fā)現(xiàn)干預(yù)雖取得了一定成效，但仍時有同類用藥問題出現(xiàn)，這可能與非?？戚喛萍岸ㄆ谳喛茖?dǎo)致住院醫(yī)師對醫(yī)囑審核情況不熟悉有一定關(guān)系，因此認(rèn)為用藥問題的整理及重要藥物信息的及時反饋十分重要。在醫(yī)囑干預(yù)的同時，臨床藥師將相關(guān)問題整理成文檔，并就常見問題整理了多項藥物信息，如抗生素劑量調(diào)整表、抗病毒藥物劑量調(diào)整表、降糖藥物劑量調(diào)整表、妊娠與哺乳期腎內(nèi)科常用藥物信息表等，相應(yīng)資料被納入腎內(nèi)科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料，并由臨床藥師定期組織相關(guān)內(nèi)容學(xué)習(xí)，形成了固定的醫(yī)囑審核反饋及藥物信息學(xué)習(xí)模式。

通過不斷實踐和改進(jìn)醫(yī)囑審核模式，臨床藥師在經(jīng)驗累積中提升了專業(yè)能力，與醫(yī)療團(tuán)隊形成了緊密的合作關(guān)系，對臨床的安全合理用藥起到了積極的作用，也為深入臨床開展藥學(xué)服務(wù)提供了契機(jī)。

本研究通過回歸腎內(nèi)科2019年的住院醫(yī)囑干預(yù)情況，對不合理醫(yī)囑類型、不合理醫(yī)囑涉及藥物種類以及典型不合理用藥案例進(jìn)行了分析，可為腎內(nèi)科的醫(yī)囑審核干預(yù)提供一定參考。但本文僅納入了1年的干預(yù)記錄分析，且未對醫(yī)師開具不合理醫(yī)囑的原因進(jìn)行記錄和分析，在后續(xù)的工作中，應(yīng)根據(jù)前期醫(yī)囑干預(yù)分析的情況，完善干預(yù)記錄信息的設(shè)置，進(jìn)一步有針對性的進(jìn)行醫(yī)囑干預(yù)和藥學(xué)信息服務(wù)。