孫維納 栗玉珍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，哈爾濱，150000

紅皮病型銀屑病(erythrodermic psoriasis, EP)又稱銀屑病性剝脫性皮炎(psoriasis exfoliative dermatitis)，據(jù)估計(jì)約占銀屑病患者的1%～2.25%[1],紅皮病型銀屑病從隱匿性水腫和紅斑發(fā)作到迅速進(jìn)展的嚴(yán)重脫皮，累及超過75%的身體表面積。由于電解質(zhì)異常和營養(yǎng)物質(zhì)流失，嚴(yán)重情況下會導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。至今無特定生物標(biāo)志物預(yù)測或監(jiān)控EP發(fā)展。目前已經(jīng)證明血清干擾素-γ(IFN-γ)在EP患者中水平高。EP患者的血管變化和細(xì)胞間表達(dá)的黏附分子遠(yuǎn)高于斑塊狀銀屑病患者[2]。2010年，美國國家銀屑病基金會醫(yī)學(xué)委員會發(fā)表共識指南，主張不穩(wěn)定病例使用環(huán)孢素或英夫利西單抗作為一線藥物，阿維A和甲氨蝶呤用于較穩(wěn)定病例。此后，有關(guān)新型藥物功效的其他信息也相繼出現(xiàn)。我們回顧有關(guān)EP治療的最新數(shù)據(jù)，其中包括替代療法，生物制劑等。

1 傳統(tǒng)療法

EP的有效治療取決于支持治療和處理根本原因。嚴(yán)重情況下，主張口服免疫抑制劑，例如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等。盡管環(huán)孢素耐受性良好，但偶爾報(bào)道與藥物相關(guān)不良事件，包括高血壓、血漿肌酐和尿素氨水平升高、腎功不全、腦血管疾病、腸胃不適等[3]。長期使用甲氨蝶呤可能會增加肝毒性，肝纖維化和骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。阿維A可用于穩(wěn)定患者，不良反應(yīng)常見唇炎和脂質(zhì)異常。隨著EP臨床研究不斷發(fā)展，由于傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)，迫切需要生物制劑及替代療法。

2 替代療法

2.1 低劑量納曲酮(low-dose naltrexone，LDN) 納曲酮為特異性阿片類拮抗劑。Younger等[4]報(bào)道LDN可以降低促炎細(xì)胞因子，增加抗炎細(xì)胞因子能力。Beltran等[5]報(bào)道1例16年銀屑病史女性，給予4.5 mg/d LDN治療，3個(gè)月后癥狀明顯改善，6個(gè)月后皮損消退，對皮膚科醫(yī)生是種啟示，可考慮使用LDN作為不能耐受傳統(tǒng)藥物的替代治療。

2.2 阿普斯特(Apremilast) 阿普斯特[6,7]是一種磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制劑，具有廣泛抗炎作用，包括降低黏附分子表達(dá)，下調(diào)TNF、IL-17、IL-23等多種致炎細(xì)胞因子表達(dá)。阿普斯特的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹瀉、上呼吸道感染、抑郁和體重下降等。有研究顯示，EP患者口服阿普斯特發(fā)生的不良事件相對較小，可能是有效的選擇[8-10]。Papadavid等[8]報(bào)道1例25年銀屑病史男性患者，治療潛伏性肺結(jié)核期間停用阿達(dá)木單抗，病情加重，廣泛紅斑?？诜⑵账固?30 mg治療后的第20天，皮損完全清除。Arcilla等[10]建議阿普斯特作為治療EP的一線藥物。然而,有患者因出現(xiàn)心房顫動(dòng)而停止使用。所以，需要未來進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。

3 生物制劑

銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在多種不同細(xì)胞類型(包括角質(zhì)形成細(xì)胞，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞)之間相互作用。樹突細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-21、IL-22等Th17類細(xì)胞因子；IL-17也可由其他細(xì)胞類型產(chǎn)生，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖或關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)。多研究表明，Th17細(xì)胞及IL-23/IL-17軸在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，為銀屑病治療提供重要靶點(diǎn)。近年來，許多生物療法包括抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)和抗IL-17A藥物已顯示出有效結(jié)果。但前瞻性對照研究和可提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少，大多數(shù)據(jù)和臨床證據(jù)是基于個(gè)案報(bào)道。在這里，我們查看有關(guān)EP生物制劑的最新數(shù)據(jù)。

3.1 腫瘤壞死因子抑制劑

3.1.1 依那西普(etanercept) 依那西普是一種可溶性重組腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)α受體融合蛋白。作為競爭性內(nèi)源性抑制TNF，抑制TNF的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。一項(xiàng)24周前瞻性臨床對照試驗(yàn)，10例EP患者中6例達(dá)到PASI 75，表明依那西普是EP的一種有效治療選擇[11]。Viguier等[12]報(bào)道6例患者使用依那西普單藥治療，4例在12～14周內(nèi)達(dá)到PASI 75，2例出現(xiàn)感染。Fraga等[13]報(bào)道1例EP兒童聯(lián)合使用環(huán)孢素和甲氨蝶呤治療失敗后，聯(lián)用依那西普與甲氨蝶呤2年，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.1.2 英夫利西單抗(infiximab) 英夫利西單抗是人鼠嵌合型單克隆抗體，與高親和力的可溶性和膜結(jié)合性TNF-α相互作用，從而打斷下游炎癥級聯(lián)反應(yīng)[14]，通過補(bǔ)體介導(dǎo)等消除TNF-α產(chǎn)生細(xì)胞，誘導(dǎo)p53相關(guān)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。最早報(bào)道使用英夫利西單抗治療EP是由于治療期間所有的傳統(tǒng)療法均無效，但使用英夫利西單抗治療反應(yīng)良好[15]。一項(xiàng)前瞻性報(bào)告監(jiān)測評估英夫利西單抗在746例患有不同銀屑病亞型(包括斑塊狀銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，膿皰性銀屑病和EP)的日本患者有效性，認(rèn)為英夫利西單抗是治療難治性EP的一種高度有效且耐受性良好的選擇[16]。其他研究也報(bào)告患有復(fù)雜的危及生命的EP患者對英夫利西單抗的快速反應(yīng)[17,18]。英夫利西單抗還可用于快速控制EP，幫助患者過渡到其他藥物，如1例診斷為EP和強(qiáng)直性脊柱炎的患者最初使用英夫利西單抗治療48周之后，改用小劑量依那西普單藥治療34個(gè)月控制良好[19]。目前英夫利西單抗是最常報(bào)告用于EP的生物制劑。有研究將英夫利西單抗與常規(guī)藥物(包括阿維A和甲氨蝶呤)聯(lián)用的情況，并且多項(xiàng)研究顯示優(yōu)異結(jié)果[17,20,21]。

3.1.3 阿達(dá)木單抗(adalimumab) 阿達(dá)木單抗是高親和力且特異性強(qiáng)的全人源性免疫球蛋白G1單克隆抗體，可以阻斷TNF與其細(xì)胞表面p55和p57受體相互作用。Richetta等[22]報(bào)道1例銀屑病、血友病和丙型肝炎病毒感染史患者，抗病毒治療結(jié)束時(shí)，惡化為紅皮病，未進(jìn)行系統(tǒng)治療。Richetta等使用阿達(dá)木單抗治療，誘導(dǎo)劑量為第0周80 mg，以后40 mg/w，持續(xù)1個(gè)月，第3周得到有效緩解。此病例說明阿達(dá)木單抗的高效性和安全性。Viguier等[12]在一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用阿達(dá)木單抗的7人中有67%達(dá)到PASI 75，1/3患者BSA消退75%以上。

3.1.4 賽妥珠單抗(certolizumab pegol, CZP) 賽妥珠單抗是一種聚乙二醇化的抗TNF生物制劑。最近完成的一項(xiàng)2/3期多中心、雙盲、前瞻性隨機(jī)研究(NCT03051217)，對127例有中重度斑塊狀銀屑病、廣泛性膿皰性銀屑病或EP的日本患者評估CZP的有效性和安全性，EP患者的結(jié)果尚在等待中。

EP存在菌血癥和膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)[23]，抗腫瘤壞死因子可增加其機(jī)會性感染和惡性腫瘤[24]風(fēng)險(xiǎn)。1例EP患者使用英夫利昔西單抗治療后報(bào)道了致命性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎[24]。報(bào)道的此類生物制劑的不良事件包括尿路感染、瘙癢、輸液反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、肺炎、皮膚感染、淋巴瘤和免疫過敏性休克等。一些報(bào)道指出TNF抑制劑與心力衰竭的新發(fā)或惡化有關(guān)。

20世紀(jì)80年代以來，中國市場經(jīng)濟(jì)經(jīng)歷了三十多年的高速增長期，創(chuàng)造了世界經(jīng)濟(jì)增長的奇跡，成為世界第二大經(jīng)濟(jì)體。但是，這種高速增長付出了資源過度消耗、環(huán)境嚴(yán)重污染、產(chǎn)能落后過剩、貧富差距加大、債務(wù)風(fēng)險(xiǎn)高企等代價(jià)換來的。進(jìn)入21世紀(jì)以來，中國在經(jīng)濟(jì)社會面臨各種高風(fēng)險(xiǎn)的新時(shí)代背景下，要完成全面建成小康社會的繁重任務(wù)，還要完成從富到強(qiáng)的兩個(gè)“一百年”的奮斗目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)中華民族偉大復(fù)興宏偉目標(biāo)，必須有新的發(fā)展理念引領(lǐng)。

3.2 IL-17及其受體拮抗劑

3.2.1 司庫奇尤單抗(secukinumab) 司庫奇尤單抗是一種全人源化的抗IL-17A單克隆抗體，選擇性與IL-17A結(jié)合，阻止其與受體結(jié)合，抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放。一項(xiàng)多中心、回顧性研究納入13例EP患者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，10例患者在4周內(nèi)皮損清除，Damiani等[25]進(jìn)行52周隨訪，得出司庫奇尤單抗是一種安全有效的方法。值得注意的是，無反應(yīng)患者是有大量飲酒、吸煙或吸食大麻史。Pescitelli等[31]評估司庫奇尤單抗治療的5例由斑塊狀銀屑病引起的進(jìn)展性EP患者，平均病史15年，3例患者因治療中斷而發(fā)病。80%的患者曾接受過全身治療，60%曾接受過生物治療。所有患者皆為皮下注射300 mg，每周1次。治療后第4周和第16周用PASI和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)量表DLQI得分進(jìn)行療效評估。第4周，60%的患者達(dá)到PASI 75，DLQI平均降低5分；第16周，100%的患者達(dá)到PASI 90，其中4例達(dá)到PASI 100，DLQI平均降低15分。無不良事件發(fā)生。但是，一組10例EP患者對司庫奇尤單抗反應(yīng)不佳，與斑塊狀銀屑病相比，EP較差的反應(yīng)可能由幾個(gè)因素引起。首先，EP炎癥反應(yīng)可能更高，可能需要更高劑量或更短治療間隔。其次，除IL-17外，其他炎癥介質(zhì)在EP中也可能很重要。 第三，低白蛋白血癥(常與紅皮病狀態(tài)有關(guān))可能會降低司庫奇尤單抗的藥效學(xué)。但是，其中大多數(shù)EP患者之前都有使用生物制劑失敗的歷史[26]。

3.2.2 依奇珠單抗(ixekizumab) 依奇珠單抗是人源化IgG4單克隆抗體，通過抑制IL-17A，阻斷Th17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)針對日本受試者的三期，多中心研究驗(yàn)證依奇珠單抗的有效性和安全性，所有患者第12周都達(dá)到PASI 75[27]，分別持續(xù)到24周和52周[28]。Okubo等[28]研究表明，8例受試者有6例接受依奇珠單抗治療220周后，整體改善評分仍為緩解或改善，表明依奇珠單抗是EP的一種有效的長期治療選擇。一個(gè)高加索患者的EP報(bào)告顯示類似結(jié)果，接受皮下注射依奇珠單抗(第0周注射160 mg，每2周注射80 mg，持續(xù)12周)，在第2周達(dá)到PASI 75，僅6周后完全緩解(PASI 100)。DLQI從30(第0周)降至12(第2周)和0(第6周)?；颊呃^續(xù)接受治療(每4周80 mg皮下注射)，最后一次隨訪(第24周)仍出現(xiàn)PASI 100[29]。此病例報(bào)告顯示依奇珠單抗是一種非常有效的EP治療方法，而且反應(yīng)非常迅速。

3.2.3 布羅達(dá)單抗(brodalumab) 布羅達(dá)單抗是一種抗IL-17RA單克隆抗體，可抑制IL-17A、IL-17F、IL-17C和IL-17E (IL-25)生物活性，在日本被批準(zhǔn)用于治療銀屑病的所有亞型。一項(xiàng)開放性、多中心、長期的三期研究[30]，第l天和前2周皮下注射布羅達(dá)單抗140 mg，以后每2周1次直到52周，第4周可增加劑量至210 mg，但不允許恢復(fù)到140 mg。12周時(shí)，50%達(dá)到PASI 90；52周時(shí)，88.9%達(dá)到PASI 90。顯著改善18例(100%)日本EP患者的預(yù)后。

3.3 IL-12/IL-23拮抗劑

3.3.2 古塞奇尤單抗(guselkumab) 古塞奇尤單抗是一種人源化單克隆抗體，通過與IL-23的p19亞基結(jié)合而起作用。它選擇性抑制IL-23，從而抑制多種效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。一項(xiàng)52周的三期，多中心，開放性研究，對11例日本EP患者表現(xiàn)強(qiáng)大療效。10例患者第16周獲得臨床上顯著反應(yīng)并在觀察到的52周內(nèi)，改善生活質(zhì)量(BSA：86%下降至7%)，這表明古塞奇尤單抗治療EP的有效性[33]。另一報(bào)道是一例12年銀屑病史男性患者，接受皮下注射古塞奇尤單抗，第20周時(shí)達(dá)到PASI 100?；颊呃^續(xù)接受治療，第48周時(shí)仍呈現(xiàn)PASI 100，未發(fā)生不良事件[34]。然而，至今關(guān)于EP治療的數(shù)據(jù)非常有限，沒有生物制劑被批準(zhǔn)用于其治療。此病例報(bào)告提示古塞奇尤單抗是一種高效、長期、安全的治療方法。

3.3.3 Risankizumab Risankizumab是一種人源化IgG單克隆抗體，以IL-23的p19亞基為靶點(diǎn)的抗體，已被批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊狀銀屑病[35]。日本基于II期sustaIMM研究和III期ultIMMa-1研究、IMMspire研究的數(shù)據(jù)，首次批準(zhǔn)用于治療成人斑塊狀銀屑病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病、EP和銀屑病關(guān)節(jié)炎。

4 小結(jié)與展望

紅皮病型銀屑病是一種少見且嚴(yán)重的銀屑病亞型。雖然EP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但它與斑塊狀銀屑病具有相同的TNF和IL-17A致病途徑。由于其少見且缺乏更大規(guī)模的研究和臨床試驗(yàn)，近年來EP治療指南一直沒有更新，目前還沒有完整的證據(jù)表明一種治療方法可以替代另一種。已經(jīng)發(fā)表的大量EP病例報(bào)告偏向于陽性結(jié)果。然而，似乎有大量證據(jù)支持使用各種生物制劑和系統(tǒng)療法作為EP的一線治療。治療方法的選擇應(yīng)基于患者的共病、臨床情況和疾病嚴(yán)重程度?？紤]到EP高并發(fā)癥發(fā)生率和高死亡率，醫(yī)生可能需要根據(jù)獲得快速臨床反應(yīng)和避免更多的免疫抑制劑來平衡他們的選擇。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下，迫切需要更好地了解EP的病理生理學(xué)和高質(zhì)量的臨床研究，并延長隨訪期，以更好地了解這種形式的銀屑病，為EP患者帶來新的希望。