許博洋，王可欣，金宇，王馳宇，郭義，8，9

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，天津301617；2.北京大學(xué)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所，北京100191；3.北京市運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)關(guān)節(jié)傷病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100191；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥制藥工程學(xué)院，天津301617；5.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南昆明650500；6.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津301617；7.美國(guó)南加州大學(xué)伯克利分校工程學(xué)院電子工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)系，加利福尼亞州CA 94720-1776；8.天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)研究中心，天津301617；9.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300381

前言

軟骨細(xì)胞終末分化時(shí)發(fā)生的DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄后組蛋白乙?；瘏f(xié)同作用失常所引起的表觀遺傳學(xué)改變是多種骨關(guān)節(jié)疾病的病理基礎(chǔ)，其本質(zhì)是染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)亞基核小體的異常。核小體由DNA盤(pán)繞組蛋白八聚體形成。組蛋白是構(gòu)成軟骨細(xì)胞核染色質(zhì)基本組分的一類堿性蛋白質(zhì)，含有較多的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，易被乙?；揎棧?-2］。組蛋白去乙?；福℉istone Deacetylase,HDAC）和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（Histone Acetyltransferase,HAT）分別調(diào)控組蛋白的去乙?；鸵阴；^(guò)程，從而通過(guò)影響染色質(zhì)構(gòu)象調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，保持正常軟骨細(xì)胞生理功能始終處于動(dòng)態(tài)平衡穩(wěn)定狀態(tài)［3-4］。根據(jù)HDAC的分子具象和催化機(jī)制可分為I、II、III、IV型，其中由于組織分布的特異性可將II型細(xì)化為IIa（包括HDAC4,5,7,9）和IIb（HDAC6,10）兩個(gè)亞型。從目前的遺傳學(xué)研究來(lái)看，HDAC4和HDAC6可在軟骨組織中表達(dá)，并能夠感受多種外界刺激進(jìn)而參與調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程。另外，機(jī)械因素在軟骨組織發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程中均承擔(dān)著重要作用，HDAC4和HDAC6同時(shí)作為一種應(yīng)力敏感型受體可為異常機(jī)械載荷作用下的軟骨損傷機(jī)制提供一定的合理解釋。但目前關(guān)于HDAC6介導(dǎo)軟骨損傷具體機(jī)制的研究不多，僅發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)機(jī)械載荷介導(dǎo)初級(jí)纖毛的適應(yīng)性變化［5-6］以及抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3的積累在軟骨內(nèi)成骨中發(fā)揮作用［7］。本文將就近年來(lái)有關(guān)HDAC4在軟骨組織終末分化的生理病理機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為骨科臨床和軟骨組織工程應(yīng)用提供一定理論依據(jù)。

1 軟骨形成及終末分化

透明軟骨組織分布較為廣泛，分為暫時(shí)性和永久性兩個(gè)類別階段。暫時(shí)性透明軟骨常見(jiàn)于骨骼發(fā)育的早期，胚胎期間充質(zhì)干細(xì)胞Y型連續(xù)凝結(jié)形成軟骨間葉原基，間葉原基軟骨細(xì)胞隨軟骨生長(zhǎng)板的軟骨內(nèi)骨化過(guò)程而逐漸消失，逐漸被骨組織取代，喪失原有功能。永久性透明軟骨由關(guān)節(jié)腔周圍間帶細(xì)胞分化而來(lái)的軟骨細(xì)胞構(gòu)成［8-9］，因此主要見(jiàn)于滑膜關(guān)節(jié)表面。目前通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序分析技術(shù)可得出7種軟骨細(xì)胞類型——效應(yīng)性軟骨細(xì)胞、調(diào)節(jié)性軟骨細(xì)胞、穩(wěn)態(tài)性軟骨細(xì)胞、增殖性軟骨細(xì)胞、纖維性軟骨細(xì)胞、前肥大軟骨細(xì)胞（Prehypertrophic Chondrocytes,preHTC）和肥大軟骨細(xì)胞（Hypertrophic Chondrocyte,HTC）［10］。一般正常成熟軟骨組織只含有前3種軟骨細(xì)胞亞型，不進(jìn)行后4種逐級(jí)演變的終末分化行為。不同于可逆的未干預(yù)階段關(guān)節(jié)祖細(xì)胞定向分化過(guò)程，終末分化不可逆轉(zhuǎn)。當(dāng)軟骨組織由于炎癥或高強(qiáng)度機(jī)械載荷長(zhǎng)時(shí)間加載引起損傷時(shí)，軟骨細(xì)胞將喪失分化表型，獲得肥大樣改變，最終導(dǎo)致凋亡鈣化。X型膠原蛋白（Collagen type X,Col X）和基質(zhì)金屬蛋白酶-13（Matrix Metalloproteinase-13,MMP-13）是HTC主要表達(dá)的細(xì)胞因子，所以也可作為軟骨細(xì)胞終末分化表型改變的生物學(xué)標(biāo)志物，且與關(guān)節(jié)軟骨鈣鹽沉積密切相關(guān)。HDAC4則主要定位表達(dá)于前肥大軟骨細(xì)胞中，在敲除HDAC4基因之后的小鼠將表現(xiàn)為軟骨細(xì)胞的異常肥大，以及發(fā)育成熟前異常的軟骨內(nèi)骨化［11］。因此，HDAC4可能是軟骨損傷發(fā)病機(jī)制中潛在的治療靶點(diǎn)，且與多種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)級(jí)聯(lián)。

2 機(jī)械應(yīng)力介導(dǎo)核穿梭機(jī)制

HDAC4在軟骨細(xì)胞核內(nèi)外的穿梭移動(dòng)機(jī)制是其發(fā)揮細(xì)胞調(diào)控作用的基礎(chǔ)［12］。在正常軟骨組織生長(zhǎng)發(fā)育情況下，HDAC4定位活化于增殖區(qū)軟骨細(xì)胞的細(xì)胞核，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制分化；而在多種調(diào)節(jié)途徑作用下HDAC4喪失酶活性在體內(nèi)重新定位于成熟區(qū)或肥大前期軟骨細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，引起軟骨細(xì)胞的肥大化［13］。HDAC4主導(dǎo)入核和出核的兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域分別位于N端和C端，N端包含入核序列，受磷酸酶調(diào)控，可感受Ca2+信號(hào)變化；C端包含出核序列，可受多種磷酸激酶調(diào)控。另外，胞質(zhì)中處于靜息狀態(tài)下的HDAC4依賴于14-3-3伴侶蛋白的生物學(xué)功能，14-3-3通過(guò)與HDAC4N端磷酸化的絲氨酸殘基結(jié)合，掩蓋了入核序列，使其滯留于細(xì)胞質(zhì)，間接促進(jìn)軟骨細(xì)胞終末分化?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力可介導(dǎo)HDAC4核穿梭機(jī)制，其調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞終末分化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)是蛋白磷酸酶2A（Protein Phosphatase 2A,PP2A）的激活與否［14］。機(jī)械應(yīng)力能夠激活PP2A，使HDAC4的多個(gè)絲氨酸殘基結(jié)合位點(diǎn)去磷酸化，N端入核序列被激活，引導(dǎo)HDAC4入核，C端Zn+催化結(jié)構(gòu)域與輔阻遏物復(fù)合體特異性結(jié)合，此時(shí)HDAC4具備酶活性，移除組蛋白的乙?；鶊F(tuán)并抑制DNA轉(zhuǎn)錄，同時(shí)活化的HDAC4與相關(guān)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)，抑制軟骨細(xì)胞終末分化。但值得注意的是，HDAC4并不能直接以靶向結(jié)合的方式干預(yù)DNA的特異性序列，而只能通過(guò)影響DNA轉(zhuǎn)錄信號(hào)因子的途徑間接發(fā)揮作用［15］。

3 HDAC級(jí)聯(lián)調(diào)控信號(hào)因子

軟骨細(xì)胞肥大的調(diào)控并不局限于單一的轉(zhuǎn)錄因子，而是被一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)所控制，許多轉(zhuǎn)錄因子已經(jīng)被證明參與軟骨細(xì)胞終末分化的過(guò)程，如Runx轉(zhuǎn)錄因子、印度豪豬蛋白（Indian Hedgehog,Ihh）、MMPs、低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia Inducible Factor,HIF）、MicroRNAs以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Signal Transducer and Activator of Transcription,STATs）等。HDAC4作為軟骨細(xì)胞肥大的中央調(diào)節(jié)物質(zhì)，可感受多種細(xì)胞信號(hào)通路的影響，并級(jí)聯(lián)下游轉(zhuǎn)錄因子［16-17］。另有研究提示，軟骨細(xì)胞肥大化與骨的形成可能皆取決于肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C（Myocyte Enhancer Factor 2C,MEF2C）與HDAC4之間的平衡，其余大部分的轉(zhuǎn)錄因子都需要通過(guò)HDAC4-MEF2C軸從而參與調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖以及分化的過(guò)程中，當(dāng)MEF2C表達(dá)缺失時(shí)，部分轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平也有所影響［18-19］。

3.1 核心結(jié)合因子α1

Runx轉(zhuǎn)錄因子又稱核心結(jié)合因子，是細(xì)胞發(fā)育途徑中特異性基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子，其包含高度保守的Runt同源域，在轉(zhuǎn)錄水平上受到遠(yuǎn)端P1和近端P2兩個(gè)啟動(dòng)子的調(diào)控［20］。Runt家族可分為Runx1、Runx2和Runx3三類，其中Runx2對(duì)于軟骨細(xì)胞的增殖分化和肥大成熟至關(guān)重要［21］。Runx2在軟骨細(xì)胞進(jìn)入肥大階段時(shí)，能夠通過(guò)誘導(dǎo)Ihh、MMP-13和Col X的表達(dá)，顯著增快軟骨細(xì)胞終末分化進(jìn)程。HDAC4在preHTC中表達(dá)，通過(guò)與Runx2的直接交互作用并以劑量依賴性的方式促進(jìn)Runx2降解或抑制其活性，從而抑制軟骨細(xì)胞肥大，減少骨贅形成和軟骨損傷，增加關(guān)節(jié)軟骨的合成和代謝［22］。另有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming Growth Factor-β,TGF-β）可以通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad3募集HDAC4并與Runx2形成復(fù)合體的功能方式來(lái)抑制成骨細(xì)胞分化［23］。除此之外，TGF-β誘導(dǎo)因子2（TGFβ-Induced Factor 2,TGIF2）作為維持細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)以及調(diào)控骨質(zhì)流失的關(guān)鍵激活因子也可以通過(guò)促進(jìn)HDAC4表達(dá)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)Runx2的抑制，TGIF2的過(guò)表達(dá)顯著抑制成骨的分化過(guò)程［24-25］。Lawson等［26］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶可以協(xié)同HDAC4抑制Runx2的活性，通過(guò)阻止軟骨細(xì)胞的終末分化，在維持關(guān)節(jié)軟骨正常結(jié)構(gòu)功能中起著至關(guān)重要的作用。在感受循環(huán)拉伸應(yīng)力（Cyclical Tensile Strain, CTS）后，HDAC4 穿核表達(dá)，Runx2、MMP-13和Ihh的表達(dá)減少，從而抑制軟骨細(xì)胞的異常增殖分化以及肥大基因的表達(dá)。因此，在骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis,OA）的異常生物力學(xué)環(huán)境下會(huì)影響HDAC4的核穿梭過(guò)程，減少對(duì)其他轉(zhuǎn)錄因子的影響，加重病情。p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作為OA發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的調(diào)控炎癥下游通路之一，可通過(guò)增加天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)，裂解HDAC4，大量釋放Runx2，引起軟骨細(xì)胞凋亡［27］。

3.2 MicroRNAs

MicroRNA（miRNA）是一類高度保守的內(nèi)源性非蛋白質(zhì)編碼RNA，長(zhǎng)度約為18～25個(gè)核苷酸，類型較多，可與mRNA結(jié)合調(diào)控其功能［28-29］。目前僅發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-27a/b、miR-138、miR-140、miR-222 和miR-365 參與軟骨細(xì)胞終末分化過(guò)程。其中miR-27a/b、miR-365和miR-140為機(jī)械敏感型miRNA，HDAC4是它們的直接靶標(biāo)，可直接感受機(jī)械刺激從而影響HDAC4的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)研究證明，大多數(shù)miRNA的過(guò)表達(dá)都會(huì)對(duì)HDAC4的入核過(guò)程有所抑制。miR-1 通過(guò)抑制HDAC4 增強(qiáng)Runx2的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化［30］。miR-365是介導(dǎo)機(jī)械應(yīng)力和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，miR-365 的過(guò)表達(dá)會(huì)顯著抑制HDAC4，影響軟骨細(xì)胞的分化進(jìn)程［31-32］。進(jìn)而上調(diào)軟骨細(xì)胞終末分化生物學(xué)標(biāo)志物MMP-13的表達(dá)，通過(guò)Runx2和MEF2促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘發(fā)OA。因此，在機(jī)械過(guò)載誘發(fā)的OA 軟骨細(xì)胞中，miR-365的表達(dá)明顯高于正常細(xì)胞［33］。同時(shí)除了對(duì)miR-365 的直接影響外，過(guò)度的機(jī)械刺激也會(huì)影響終板軟骨細(xì)胞機(jī)械敏感型環(huán)狀RNA（circRNA-0058097），通過(guò)海綿吸附miR-365a-5p 調(diào)節(jié)HDAC4 表達(dá)，促進(jìn)終板軟骨細(xì)胞的張力誘導(dǎo)變性，增加細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)軟骨細(xì)胞退化，而抑制circRNA-0058097 則可有效增強(qiáng)終板軟骨細(xì)胞的應(yīng)力抗性［34］。因此，可以憑借miR-365的生物學(xué)作用，為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的定向分化提供思路。有研究證實(shí)在CTS 刺激下，通過(guò)促進(jìn)miR-365在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的表達(dá)，可以直接抑制HDAC4的活性，進(jìn)而增強(qiáng)骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化能力，有利于軟骨形成［35］。循環(huán)靜水壓作為軟骨細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)誘導(dǎo)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路調(diào)節(jié)某些miRNA的水平，可以使細(xì)胞內(nèi)miR-140表達(dá)有所上調(diào)，miR-27a/b 表達(dá)恢復(fù)至正常水平，對(duì)細(xì)胞中膠原蛋白及骨架蛋白等合成均有影響，導(dǎo)致OA 軟骨細(xì)胞中MMP-13水平有所下調(diào)［36］。此外，也存在miRNA促進(jìn)HDAC4入核過(guò)程的情況。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，顯著上調(diào)的miR-138可對(duì)HDAC4進(jìn)行負(fù)調(diào)控，憑借激活NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞釋放類風(fēng)濕相關(guān)炎癥因子的病理過(guò)程［37］。根據(jù)miRNA分析，OA軟骨細(xì)胞中miR-222顯著下調(diào)，證實(shí)miR-222過(guò)表達(dá)將通過(guò)下調(diào)HDAC4和MMP13水平，明顯抑制軟骨細(xì)胞凋亡［38］。

3.3 印猬蛋白-甲狀旁腺激素相關(guān)肽信號(hào)軸

甲狀旁腺激素相關(guān)肽（Parathyroid Hormone-related Peptide,PTHrP）可結(jié)合表達(dá)于preHTC的PTH1型受體，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖以及抑制終末分化，是軟骨生長(zhǎng)板的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑［39-40］。PTHrP以軟骨細(xì)胞中的HDAC4-MEF2c軸為媒介促進(jìn)影響軟骨細(xì)胞肥大過(guò)程，通過(guò)激活PP2A增強(qiáng)HDAC4對(duì)MEF2C轉(zhuǎn)錄因子的抑制作用，來(lái)抑制MEF2C轉(zhuǎn)錄因子的功能［41］。miR-140通過(guò)下調(diào)p38 MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制MEF2C 的功能，從而增強(qiáng)PTHrP/HDAC4在軟骨細(xì)胞肥大分化中的抑制作用［42］。在這一過(guò)程中，HDAC5 也參與到其對(duì)軟骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)［43］。另外，生理狀態(tài)下機(jī)械應(yīng)力可以調(diào)節(jié)PTHrP表達(dá)，但PTHrP/HDAC4機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程仍待探究。Ihh由preHTC合成分泌，對(duì)軟骨細(xì)胞的肥大和基質(zhì)鈣化起到重要的調(diào)節(jié)作用，在軟骨生長(zhǎng)板發(fā)育過(guò)程中，軟骨細(xì)胞可增生、分化為柱狀軟骨細(xì)胞，進(jìn)一步分化為肥大性軟骨細(xì)胞［44-45］。在OA進(jìn)程中可觀察到Ihh被激活過(guò)表達(dá)現(xiàn)象。Ihh可以通過(guò)與Ptch1的結(jié)合介導(dǎo)Gli信號(hào)因子的表達(dá)從而調(diào)控PTHrP，間接調(diào)節(jié)毗鄰的軟骨細(xì)胞分化［46］。研究發(fā)現(xiàn)Ihh除了受miRNA及Runx2調(diào)控外，同時(shí)也會(huì)受到PTHrP的抑制作用，其對(duì)于Ihh表達(dá)產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用，防止細(xì)胞過(guò)渡到肥大前期［47-48］。但I(xiàn)hh的過(guò)度抑制會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，反而增加細(xì)胞凋亡［49］。因此，生長(zhǎng)板中軟骨細(xì)胞的正常增殖分化需依靠Ihh-PTHrP的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的積極介導(dǎo)。另有研究提出，甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone,PTH）作為鈣穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)介導(dǎo)蛋白激酶A調(diào)節(jié)HDAC4磷酸化進(jìn)而通過(guò)調(diào)節(jié)與Runx2 分離增強(qiáng)MMP-13 的表達(dá)［50-51］。PTH 還可以通過(guò)刺激miR-873-3p 上調(diào)降低HDAC4表達(dá)，增加MM-13啟動(dòng)子處與Runx2結(jié)合，減輕HDAC4對(duì)Runx2和MMP-13的抑制［52］。雖然目前仍并未見(jiàn)有機(jī)械載荷作用下PTH/PTHrP 協(xié)同作用影響HDAC4的報(bào)道，但我們猜測(cè)在機(jī)械載荷調(diào)控的不同生理病理情況中，PTH/PTHrP受體信號(hào)可經(jīng)多條細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)控軟骨細(xì)胞的功能，如環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A信號(hào)通路或磷脂酶C通路。

3.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子

STATs是細(xì)胞核磷酸化、甲基化及其他翻譯修飾后的底物，可通過(guò)核質(zhì)穿梭將來(lái)自于胞質(zhì)的細(xì)胞信號(hào)傳遞給染色質(zhì)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的正向或負(fù)向微調(diào)，在介導(dǎo)大多數(shù)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)中有著至關(guān)重要的作用［53-55］。STATs 家族包括STAT1～4、STAT5a/5b 和STAT6［56］。STAT1與HDACs的聯(lián)系較為緊密，其能夠直接或間接參與細(xì)胞凋亡，STAT1調(diào)節(jié)生理信號(hào)的表達(dá)，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)分化凋亡等功能，HDACs能夠動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)STAT1乙?；鳶TAT1乙?；髸?huì)抵消干擾素誘導(dǎo)的STAT1磷酸化，抵消其自身的活性［57］。其次，STAT1與STAT3之間能夠相互激活，交叉調(diào)節(jié)［58］。但目前對(duì)于STATs與HDAC4二者間的具體調(diào)節(jié)關(guān)系及影響方式尚不明確。

4 總結(jié)

明確誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表型改變的調(diào)節(jié)因子的分子生物學(xué)機(jī)制，有利于臨床骨關(guān)節(jié)疾病的早期診斷及嚴(yán)重程度的評(píng)估。HDAC4作為軟骨組織中的機(jī)械敏感型受體，目前其基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制較為冗雜，仍不清楚，充分研究其介導(dǎo)多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞終末分化機(jī)制及其在此類過(guò)程中的作用對(duì)于骨骼和軟骨細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要。內(nèi)源性骨形成以及生長(zhǎng)板的過(guò)程大致與軟骨細(xì)胞肥大樣變化的途徑類似，因此在軟骨修復(fù)支架材料的工程應(yīng)用中，HDAC4與其他轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用對(duì)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞定向分化以及軟骨細(xì)胞形態(tài)調(diào)控也具有一定潛在意義。另外，隨著年齡增長(zhǎng)及OA的發(fā)生發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨的自我保護(hù)機(jī)制——細(xì)胞自噬逐漸衰退，成為誘導(dǎo)細(xì)胞終末分化的原因之一，研究提示機(jī)械因素能夠較好地調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬過(guò)程，但具體的生物物理學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。