樊小燕 諸紀(jì)華 羅飛翔

胎齡＜34周的早產(chǎn)兒由于吸吮吞咽功能發(fā)育不完善，其早期腸內(nèi)營養(yǎng)需要經(jīng)鼻喂養(yǎng)管管飼完成，這個過程可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU）中，高達96%的重癥新生兒需要通過鼻喂養(yǎng)管接受腸內(nèi)喂養(yǎng)[1]。早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管管壁內(nèi)通常存在著大量的菌落定植，這些附著在管壁上的菌落會在鼻飼過程中隨著腸內(nèi)營養(yǎng)液一起進入胃內(nèi)。早產(chǎn)兒胃液酸度低，對細菌的滅活能力差，加之免疫系統(tǒng)不成熟，腸道菌群易發(fā)生失調(diào)，從而導(dǎo)致感染、敗血癥、腦炎、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的發(fā)生風(fēng)險明顯增高[2]。若使用細菌污染的鼻喂養(yǎng)管進行腸內(nèi)喂養(yǎng)，則將大大增加上述風(fēng)險。國外對早產(chǎn)兒腸內(nèi)喂養(yǎng)管菌落定植的研究較多，而國內(nèi)相關(guān)研究較少。近年來，NICU院內(nèi)獲得性感染的問題受到越來越多的關(guān)注，鼻喂養(yǎng)管被認為是早產(chǎn)兒感染的重要傳染源。而護理人員作為早產(chǎn)兒經(jīng)鼻喂養(yǎng)管腸內(nèi)喂養(yǎng)的執(zhí)行者，應(yīng)了解鼻喂養(yǎng)管菌落定植的研究現(xiàn)狀，提高護理操作的規(guī)范性，以減少鼻喂養(yǎng)管的菌落定植。因此，本文對早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管菌落定植等研究的進展作一綜述，以期為構(gòu)建早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管規(guī)范化管理提供理論依據(jù)。

1 早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管管腔內(nèi)菌落

1.1 鼻喂養(yǎng)管菌落檢測情況 近年來，隨著微生物檢測技術(shù)的發(fā)展以及國內(nèi)外對早產(chǎn)兒院內(nèi)獲得性感染的關(guān)注，早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管菌落相關(guān)研究越來越多。Hurrell等[3]利用分子檢測法對喂養(yǎng)管管腔內(nèi)殘留液體進行分析，結(jié)果在每毫升殘留液體中檢測出107個菌落數(shù)（107cfu/ml），其中76%的樣本中分離出腸桿菌科，最常見的分離菌株為致癌腸桿菌、馬氏沙雷菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等。Pauline等[4]利用光學(xué)斷層掃描技術(shù)對喂養(yǎng)管進口連接部位進行掃描，圖像顯示進口連接部附近存在密集的生物膜，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)這些生物膜上的菌落與糞便中檢測到的菌落一致，菌株主要為大腸桿菌、糞腸球菌，且多數(shù)對大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類藥物耐藥。Alkeskas等[5]在2周內(nèi)從11例新生兒的喂養(yǎng)管中分離出大腸桿菌K1型菌株，這種菌株能附著并侵入腸道及人腦細胞，引起新生兒腦炎。Taft等[6]利用基因測序技術(shù)對47例嬰兒的喂養(yǎng)管和管腔殘留液及糞便中存在的菌落進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)管及糞便標(biāo)本中檢測到的菌落具有一致性，菌株主要為腸桿菌科、葡萄球菌科、鏈球菌科、腸球菌等，且這些菌株大部分具有抗菌藥物耐藥基因。Mehall等[7]對鼻喂養(yǎng)管進行細菌培養(yǎng)，結(jié)果分離出金黃色葡萄球菌23株，其中有12株為耐甲氧西林菌株。可見，鼻喂養(yǎng)管內(nèi)存在著大量菌落，常見菌株有大腸桿菌、馬氏沙雷桿菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌、鏈球菌等條件致病菌，且這些致病菌具有較高的耐藥性。早產(chǎn)兒由于免疫系統(tǒng)不成熟，暴露于條件致病菌時極易發(fā)生菌落定植和繼發(fā)性感染。目前尚無鼻喂養(yǎng)管內(nèi)菌落計數(shù)及菌落性質(zhì)與早產(chǎn)兒感染有關(guān)的直接證據(jù)，亦無早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管菌落計數(shù)的相對安全范圍，故需要進一步深入研究并制定出早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管菌落計數(shù)范圍的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 鼻喂養(yǎng)管內(nèi)菌群與糞便內(nèi)菌群種類比較 早產(chǎn)兒生后糞便內(nèi)菌群的多樣性及其優(yōu)勢菌隨著時間延長而發(fā)生改變。早產(chǎn)兒生后第1周的糞便內(nèi)細菌以葡萄球菌、腸球菌為主，而肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、沙雷菌、腸球菌則是早產(chǎn)兒生后第3周糞便內(nèi)的優(yōu)勢菌[8]。早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管內(nèi)細菌種類的研究結(jié)果基本與之一致[9]。

2 早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管菌落來源

早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管中的菌落來源目前尚不明確，可能來源于胃液、污染的腸內(nèi)營養(yǎng)液或病房環(huán)境中。

2.1 早產(chǎn)兒胃液 Petersen等[10]認為鼻喂養(yǎng)管細菌可能來源于胃食管反流，或者是由于喂養(yǎng)前護理人員將胃內(nèi)容物抽吸而進入管腔中。早產(chǎn)兒從相對無菌的宮內(nèi)環(huán)境出生后，消化道的菌群數(shù)量及種類迅速增加，且受分娩方式、產(chǎn)后環(huán)境暴露、腸內(nèi)喂養(yǎng)、早產(chǎn)兒自身免疫系統(tǒng)的成熟度等影響。新生兒感染的主要途徑是母嬰傳播，特別是新生兒經(jīng)產(chǎn)道產(chǎn)出時感染發(fā)生率會明顯增加。一些研究表明，新生兒胃液內(nèi)菌落檢出率較高。如龔桂平[11]對100例新生兒（出生1 h內(nèi)）的胃液進行細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)陽性22例，所含細菌主要為大腸桿菌、表皮葡萄球菌、枯草桿菌和腸間鏈球菌等，細菌培養(yǎng)陽性率與胎膜早破時間及第二產(chǎn)程延長時間呈正相關(guān)。此外，王瑩超等[12]研究顯示，新生兒的胃液中無乳鏈球菌檢出率較高，且與自然分娩及母體帶菌相關(guān)。Milisavljevic等[9]對12例早產(chǎn)兒的胃液進行檢測，其中9例檢出細菌，以葡萄球菌、鏈球菌為主。

早產(chǎn)兒一般每2～3 h進食1次，由于頻繁進食，胃內(nèi)pH往往＞4[13]，可能導(dǎo)致有些細菌雖然已經(jīng)喪失活力，但并未被完全殺死。目前，國內(nèi)外對早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，但是胃潴留情況是公認的判斷喂養(yǎng)不耐受的重要指標(biāo)。臨床上判斷胃潴留是通過回抽胃內(nèi)容物來實現(xiàn)的，可能導(dǎo)致胃內(nèi)的細菌殘留并定植于鼻喂養(yǎng)管管壁上。

2.2 受污染的腸內(nèi)營養(yǎng)液 Gomez等[13]認為喂養(yǎng)管內(nèi)細菌可能來源于母乳和配方奶，因為這些營養(yǎng)液通常不是無菌地。早產(chǎn)兒的腸內(nèi)營養(yǎng)液配置后一般存放于奶瓶內(nèi)，喂養(yǎng)時再從奶瓶中抽取需要的量。一旦奶瓶消毒不合格，腸內(nèi)營養(yǎng)液將受到污染。目前，國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)新生兒奶瓶的清洗消毒現(xiàn)狀并不理想[14]，奶瓶消毒后的細菌培養(yǎng)合格率并不高[15]。不合格的配奶環(huán)境、配奶器具、手衛(wèi)生等，使得腸內(nèi)營養(yǎng)液在配置過程中容易受到污染[16]。WHO建議避免在室溫下儲存配置后的腸內(nèi)營養(yǎng)液，奶汁長時間暴露于室溫中易導(dǎo)致細菌增殖[17]。因此，避免腸內(nèi)營養(yǎng)液受到污染，需要加強對配奶環(huán)境、配奶器具、配奶人員、奶液貯存環(huán)境等多個環(huán)節(jié)的管理。

2.3 病房環(huán)境及醫(yī)護人員的手 有研究在NICU不同患兒中培養(yǎng)出相同的細菌，這提示這些細菌可能是通過醫(yī)護人員的手或環(huán)境污染物傳播的[2，13]。即使每日對NICU的環(huán)境進行常規(guī)清潔，但依然能從環(huán)境中檢測到各種致病菌[18]。某學(xué)者在胃液中分離出2株表皮葡萄球菌，通過基因測序技術(shù)分析提示其可能來源于環(huán)境[9]。

NICU的病房環(huán)境內(nèi)常見的細菌包括葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等[19]，這些致病菌附著于病區(qū)物體表面，通過醫(yī)護人員的手在病患之間進行傳播。據(jù)報道，NICU醫(yī)護人員手衛(wèi)生的依從性僅為55.9%～67.0%，正確執(zhí)行率為65.2%～67.9%[20-21]。護理人員若未正確執(zhí)行手衛(wèi)生，在為新生兒鼻飼奶液過程中易造成鼻喂養(yǎng)管外接口的污染，細菌經(jīng)移行后可定植于鼻喂養(yǎng)管管腔或進入新生兒胃內(nèi)。

3 鼻喂養(yǎng)管菌落定植對早產(chǎn)兒的影響

3.1 鼻喂養(yǎng)管菌落定植與NEC、敗血癥的關(guān)系 鼻喂養(yǎng)管內(nèi)定植的菌落經(jīng)過移行來到胃腸道，目前腸道菌落定植導(dǎo)致NEC發(fā)病的機制尚不明確，但是腸道感染是公認的NEC發(fā)病的重要病因。NEC最常見于出生胎齡＜28周且糾正胎齡30～32周的早產(chǎn)兒，這表明宿主免疫系統(tǒng)的成熟可能與NEC發(fā)病機制有關(guān)。研究表明，發(fā)生NEC的早產(chǎn)兒與未發(fā)生NEC的早產(chǎn)兒之間，胃腸道菌群定植模式具有明顯的差異[22]。腸桿菌科細菌是鼻喂養(yǎng)管內(nèi)最常見的定植菌，動物實驗結(jié)果顯示機體能通過Toll樣受體4識別革蘭陰性腸桿菌細胞壁中的脂多糖，從而引發(fā)促炎癥反應(yīng)和淋巴細胞的浸潤[23]，這可為腸道菌落定植在NEC發(fā)病機制中起重要作用的假說提供支持。

許多導(dǎo)致早產(chǎn)兒遲發(fā)型敗血癥的致病菌（包括葡萄球菌）都來源于腸道。一項針對胎齡24～27周早產(chǎn)兒的研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒早期腸道定植的細菌中葡萄球菌占優(yōu)勢，且與晚期敗血癥有關(guān)[24-25]。Gagliardi等[26]的多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，晚期敗血癥是NEC發(fā)生的危險因素。早產(chǎn)兒的免疫力低下，細菌定植后易出現(xiàn)感染癥狀[27]。NEC的發(fā)生常與多種因素共同作用相關(guān)，但是不少研究認為感染和腸壁炎癥是NEC的最主要病因，雖然目前尚無直接證據(jù)證明鼻喂養(yǎng)管菌落定植導(dǎo)致NEC的發(fā)生，但是胃腸道菌落定植與NEC的發(fā)生相關(guān)已得到證實。

3.2 鼻喂養(yǎng)管菌落定植與腦炎的關(guān)系 革蘭陰性桿菌性新生兒腦膜炎的最常見病因是大腸桿菌K1，此菌株能附著并侵入腸道和人類腦細胞中。雖然目前大腸桿菌K1的傳播途徑尚不明確，但是Alkeska等[5]在鼻喂養(yǎng)管中分離到此菌株，表明喂養(yǎng)管的定植可能是其來源之一。

4 早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管菌落定植的防控策略

4.1 增加鼻喂養(yǎng)管更換頻率 增加鼻喂養(yǎng)管更換頻率可能是降低早產(chǎn)兒鼻喂養(yǎng)管菌落定植的有效方法。但目前臨床上鼻喂養(yǎng)管更換頻率尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且差異較大，從每天更換1次到數(shù)周更換1次不等[3，28]。對鼻喂養(yǎng)管留置時間的建議，一般是基于鼻喂養(yǎng)管的材質(zhì)而非考慮其被細菌定植的情況。Petersen等[10]研究表明，鼻喂養(yǎng)管內(nèi)菌落數(shù)與置管天數(shù)無關(guān)，置入時間僅1 d的鼻喂養(yǎng)管內(nèi)即可出現(xiàn)大量的致病菌。而另兩項研究提示，隨著鼻喂養(yǎng)管放置時間的延長，管內(nèi)革蘭陰性桿菌的數(shù)量隨之增加[3，7]。Patel等[28]通過縮短鼻喂養(yǎng)管置管時間、加強對喂養(yǎng)工具的清潔處理等，NEC發(fā)生率明顯下降。

目前尚無基于鼻喂養(yǎng)管最佳置管時間的建議。鼻喂養(yǎng)管置管作為一項侵入性操作，在操作過程中可能會對早產(chǎn)兒造成痛苦，插管過程本身亦存在風(fēng)險。因此，僅靠頻繁的更換鼻喂養(yǎng)管，顯然無法解決菌落定植的問題。這就需要更多研究來了解菌落定植與置管時間的關(guān)系，以指導(dǎo)臨床實踐。

4.2 腸內(nèi)營養(yǎng)液的配置和儲存加強質(zhì)量控制 2008年國際食品法典委員會發(fā)布指南，規(guī)定在配置粉狀配方奶時，水溫應(yīng)控制在70℃以上，配置后的配方奶儲存在冰箱的時間不超過24 h，室溫下的配方奶2 h內(nèi)未食用必須扔掉。為了避免細菌過度生長，室溫下的配方奶存放時間需盡量縮短。董葉麗等[29]通過加強對配奶間的管理、奶具消毒管理及配奶間工作人員手衛(wèi)生的管理后，配置后的奶液合格率明顯提高。

4.3 喂養(yǎng)前后沖洗鼻喂養(yǎng)管 對于喂養(yǎng)后如何處理鼻喂養(yǎng)管內(nèi)殘留營養(yǎng)液的問題，目前并無相關(guān)的建議和統(tǒng)一的做法，常規(guī)的操作包括用空氣沖管、沖洗液沖管等。早產(chǎn)兒是否適合用沖洗液沖管以及用何種沖洗液、沖洗液的量等問題均無相關(guān)指南或建議。腸內(nèi)營養(yǎng)液經(jīng)鼻喂養(yǎng)管喂養(yǎng)后，一部分營養(yǎng)液可能會滯留在管腔內(nèi)，易引起細菌增殖和管路堵塞。鼻喂養(yǎng)管內(nèi)的營養(yǎng)液殘留量與營養(yǎng)液的黏度有關(guān)，較高黏度的營養(yǎng)液需要反復(fù)沖洗才能沖洗干凈[30]。然而，臨床上面對的問題包括：（1）早產(chǎn)兒的胃液pH高，沖洗液會稀釋胃液，早產(chǎn)兒胃液的生理功能是否會受到影響？（2）利用空氣沖管是否增加鼻喂養(yǎng)管管壁營養(yǎng)液的殘留，使管壁細菌更容易增殖？（3）對鼻喂養(yǎng)管內(nèi)殘留營養(yǎng)液是否有更好的處理方法？因此，今后需要開展更深入的研究，為臨床提供鼻喂養(yǎng)管管腔殘留液規(guī)范化處理的依據(jù)。

4.4 對鼻喂養(yǎng)管連接口進行消毒 對導(dǎo)管連接口進行消毒是減少中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的一種常用做法，而這種方法也適用于鼻喂養(yǎng)管[31]。喂養(yǎng)前用酒精棉片對鼻喂養(yǎng)管接口擦洗10～15 s，可以作為鼻喂養(yǎng)管感染控制的措施之一。

5 小結(jié)

早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)的不成熟及腸道黏膜的高滲透性，使得早產(chǎn)兒胃腸道易被細菌定植及感染。經(jīng)鼻喂養(yǎng)管喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒護理的重要環(huán)節(jié)，在護理過程中易導(dǎo)致管腔被細菌污染，而加強院內(nèi)感染防控措施、提高鼻喂養(yǎng)管的規(guī)范化管理是降低鼻喂養(yǎng)管菌落定植的重要策略。