李 佳，張曉艷，范志宏

Asprosin是Romere等[1]在新生兒早衰癥(neonatal progeroid syndrome，NPS)研究中首次發(fā)現(xiàn)，是由FBN1編碼的原纖維蛋白前體C端裂解后形成的含有140個氨基酸的產(chǎn)物，主要由白色脂肪組織分泌，廣泛表達(dá)于心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎臟遠(yuǎn)端小管細(xì)胞、胃底表面上皮細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞、大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、唾液腺、胎盤中[2-4]。Asprosin通過禁食誘導(dǎo)肝臟葡萄糖產(chǎn)生，使血糖升高[1]；也通過血腦屏障激活食欲型神經(jīng)元，從而促進(jìn)食欲[5]?，F(xiàn)綜述Asprosin通過提高左室射血分?jǐn)?shù)、增強(qiáng)心肌細(xì)胞活力、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌纖維化發(fā)揮作用，且隨著血管病變進(jìn)展其水平逐漸升高，可為血管病變的早期篩查、診斷和治療提供思路。

1 Asprosin與血管病變

1.1 Asprosin與大血管病變 Zhang等[6]將8周齡C57BL/6雄性心肌梗死小鼠隨機(jī)分為Asprosin組及對照組，Asprosin組將5 μg/mL的Asprosin預(yù)處理24 h的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射到心肌梗死灶周圍組織中，對照組未經(jīng)Asprosin處理；注射后28 d，經(jīng)胸超聲心動圖測量小鼠左室射血分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)Asprosin組小鼠左室射血分?jǐn)?shù)高于對照組；處死小鼠，取其心肌組織切片染色并通過Image-Pro Plus 6.0版量化纖維化水平，結(jié)果顯示Asprosin組小鼠心肌纖維化百分比低于對照組；取8周齡C57BL/6雄性非心肌梗死小鼠脛骨和股骨骨髓，分離培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞，將其分別置于含有Asprosin的H2O2培養(yǎng)基和空白對照組中24 h后，使用流式細(xì)胞儀分析兩個培養(yǎng)基中的凋亡細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)含有Asprosin的H2O2培養(yǎng)基中凋亡的間充質(zhì)干細(xì)胞百分比低于空白對照組。上述研究結(jié)果提示Asprosin可提高左室射血分?jǐn)?shù)，降低心肌梗死小鼠心肌纖維化，抑制細(xì)胞凋亡。抑制間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是Asprosin激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2通路，上調(diào)抗氧化酶超氧化物歧化酶2，減少活性氧生成，從而減輕氧化應(yīng)激對間充質(zhì)干細(xì)胞損傷。

細(xì)胞培養(yǎng)顯示，將H9c2心肌細(xì)胞分別置于2.5 μg/mL和10 μg/mL的Asprosin培養(yǎng)基中預(yù)處理6 h，使用臺盼藍(lán)排斥實(shí)驗(yàn)檢測缺氧條件下細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)H9c2心肌細(xì)胞在缺氧環(huán)境中活力明顯增強(qiáng)，10 μg/mL Asprosin組細(xì)胞活力高于2.5 μg/mL Asprosin組；將H9c2心肌細(xì)胞先置于2.5 μg/mL Asprosin培養(yǎng)基中預(yù)處理24 h后，將其置于H2O2溶液中4 h，使用海馬XF24分析儀檢測細(xì)胞線粒體呼吸，發(fā)現(xiàn)H2O2溶液中線粒體呼吸受損的細(xì)胞經(jīng)Asprosin處理后，細(xì)胞線粒體呼吸功能恢復(fù)并增強(qiáng)。提示Asprosin能增強(qiáng)心肌細(xì)胞活力并通過增強(qiáng)線粒體呼吸使心肌細(xì)胞免受缺氧損傷，Asprosin可能成為缺血性心臟病細(xì)胞治療的一個靶點(diǎn)[7]。

臨床研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛病人行冠狀動脈造影24 h后血清Asprosin水平高于入院時，且Asprosin水平與Syntax評分(評估冠狀動脈病變的復(fù)雜程度)呈正相關(guān)[8]。Wen等[7]檢測了50例擴(kuò)張型心肌病病人血清Asprosin，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病組血清Asprosin水平高于健康對照組；對這些擴(kuò)張型心肌病病人進(jìn)行了為期5年的不良心血管事件隨訪，根據(jù)病人體內(nèi)Asprosin水平分為高水平組(Asprosin≥210 ng/mL)和低水平組(Asprosin<210 ng/mL)，結(jié)果顯示高水平組不良心血管事件發(fā)生更少。

上述研究顯示，外源性Asprosin可提高左室射血分?jǐn)?shù)、增強(qiáng)細(xì)胞活力、抑制細(xì)胞凋亡、改善心肌纖維化，是血管病變的一個保護(hù)因子；內(nèi)源性Asprosin隨著大血管病變進(jìn)展呈增高趨勢。

1.2 Asprosin與微血管病變 臨床研究顯示，將105名志愿者分為糖耐量正常組(NGT組)、2型糖尿病組(T2DM組)、糖尿病腎病組(DKD組)，結(jié)果顯示，T2DM組和DKD組血清Asprosin水平高于NGT組，DKD組高于T2DM組；血清Asprosin水平與尿白蛋白/肌酐比(urine albumin-to-creatinine ratio，ACR)呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過率(eGFR)呈負(fù)相關(guān)[9]。根據(jù)ACR將糖尿病腎病病人分為DN0組(ACR<30 mg/g)、DN1組(ACR 30～300 mg/g)和DN2組(ACR>300 mg/g)，結(jié)果顯示DN2組血清Asprosin高于DN0和DN1組，DN1組高于DN0組[10]。

Oruc等[11]分別檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變合并白內(nèi)障病人(DRP組)、2型糖尿病合并白內(nèi)障病人(T2DM組)及健康對照組(CON組)血清Asprosin水平，發(fā)現(xiàn)DRP組血清Asprosin水平高于T2DM組和CON組，T2DM組高于CON組。

上述研究提示Asprosin與微血管病變密切相關(guān)，且隨著微血管病變進(jìn)展而升高。其機(jī)制可能是由于Asprosin升高，直接作用于肝臟，并與肝臟中OLFR734受體結(jié)合，激活G蛋白-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶(PKA)通路，促進(jìn)肝臟葡萄糖產(chǎn)生，血糖升高進(jìn)一步促進(jìn)胰島素抵抗，加重微血管的病理改變[1，12]。

2 其 他

有研究檢測了46例神經(jīng)性厭食癥病人(厭食組)和47名健康人(健康組)血清Asprosin水平，結(jié)果顯示，厭食組血清Asprosin水平高于健康組；神經(jīng)性厭食癥病人血清Asprosin水平與EDI2內(nèi)感受意識亞量表得分(評估病人飲食障礙癥狀及人格特征)呈正相關(guān)，提示Asprosin在神經(jīng)性厭食癥病人體內(nèi)發(fā)揮著重要作用[13]。其機(jī)制可能是Asprosin穿過血腦屏障，與神經(jīng)系統(tǒng)中OLFR734受體結(jié)合，通過G蛋白-cAMP-PKA通路直接激活位于下丘腦弓狀核內(nèi)的食欲型AgRP+神經(jīng)元，這種信號以γ-氨基丁酸神經(jīng)元依賴方式抑制下游厭食型POMC+神經(jīng)元，從而刺激食欲[5]。神經(jīng)性厭食癥病人Asprosin增加可能是機(jī)體對能量平衡的補(bǔ)償，是身體的一種自我保護(hù)方式。

Kocaman等[14]收集了30例惡性間皮瘤(malignant mesothelioma，MM)病人和30例反應(yīng)性間皮增生(RMH)病人，采用免疫組織化學(xué)染色法檢測兩組血清Asprosin，發(fā)現(xiàn)MM組Asprosin免疫反應(yīng)性高于RMH組。有研究使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測152例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征病人(OSAS組)和97名對照受試者(對照組)血清Asprosin水平，結(jié)果顯示，OSAS組血清Asprosin水平高于對照組；同時根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)將OSAS組分為輕度組(5次/h≤AHI<15次/h)、中度組(15次/h≤AHI<30次/h)和重度組(AHI≥30次/h)，重度組血清Asprosin水平高于輕度組和中度組，中度組高于輕度組[15]。提示Asprosin與MM、OSAS密切相關(guān)。

3 小 結(jié)

綜上所述，Asprosin可提高心肌細(xì)胞活力、抑制細(xì)胞凋亡、改善纖維化，并通過增強(qiáng)細(xì)胞線粒體呼吸保護(hù)心肌免受缺氧損傷。Asprosin與大血管病變、微血管病變、精神疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)，可能成為治療這些疾病的新靶點(diǎn)。