唐小利， 鄧紅波

百日咳作為一種具有高度傳染性的急性呼吸道疾病，其特征性臨床癥狀為陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴吸氣“雞鳴”樣回聲，病程可遷延數(shù)月，常引起區(qū)域流行，5歲以內(nèi)的兒童中發(fā)病率較高，3月齡以內(nèi)百日咳嬰兒具有較高的死亡率[1]。百日咳近年來(lái)在全球的發(fā)病率逐漸升高，與現(xiàn)有全細(xì)胞百日咳疫苗與無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗的次優(yōu)效應(yīng)以及其有限的保護(hù)期限有關(guān)，并被認(rèn)為可能是百日咳死灰復(fù)燃的主要原因，同時(shí)百日咳桿菌耐藥性的增加、百日咳孢特菌抗原成分的改變等也導(dǎo)致了百日咳病例數(shù)量增多，甚至流行趨勢(shì)增加[2-7]。對(duì)于百日咳感染患者，及時(shí)有效的診斷、隔離和治療是目前降低百日咳流行趨勢(shì)和預(yù)防百日咳并發(fā)癥發(fā)生的重要措施[8]。本文主要回顧性分析成都市2018年1月至2019年12月我院收治的23例百日咳兒童的臨床特點(diǎn)及治療情況，并同時(shí)對(duì)兒童百日咳相關(guān)知識(shí)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2018年1月至2019年12月成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院治療的23例百日咳患兒的臨床資料。嬰兒15例，其中男6例，女9例；幼兒5例，其中男1例，女4例；學(xué)齡前兒童3例，其中男1例，女2例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的百日咳診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；重癥病例符合重癥百日咳臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、低氧血癥、百日咳腦病、心血管功能障礙等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合百日咳的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡28 d至16歲；(3)住院期間至少1次鼻咽抽吸物百日咳孢特桿菌聚合酶鏈反應(yīng)陽(yáng)性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并結(jié)核、真菌等特殊病原感染者；(2)臨床資料不完整。

1.5 研究方法 收集相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥等；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)，降鈣素原，肝、腎功能，心肌標(biāo)志物，電解質(zhì)，血糖，百日咳鼻咽拭子DNA，痰細(xì)菌培養(yǎng)，血培養(yǎng)，呼吸道9項(xiàng)呼吸道病原體核酸檢測(cè)，血清肺炎支原體、肺炎衣原體檢測(cè)；影像學(xué)檢查及心臟超聲檢查等。

1.6 百日咳核酸檢測(cè)方法 采集入院時(shí)患兒鼻咽抽吸物，采用KingFisher全自動(dòng)核酸提取儀和廣州美基生物科技有限公司的病毒總核酸提取試劑盒，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)和儀器操作手冊(cè)，提取標(biāo)本中百日咳孢特桿菌總核酸。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)其中的百日咳孢特桿菌DNA，檢測(cè)靶序列位于百日咳孢特桿菌插入序列IS481中，同時(shí)采用人β-actin為對(duì)照基因。當(dāng)百日咳桿孢特桿菌靶序列熒光羧基熒光素(FAM)曲線CT值≤35、內(nèi)標(biāo)擴(kuò)增曲線S型時(shí)，檢測(cè)為陽(yáng)性；而當(dāng)FAM曲線CT值>35、內(nèi)標(biāo)擴(kuò)增曲線S型時(shí)，則檢測(cè)為陰性。

1.7 治療 (1)常規(guī)治療：所有患兒均使用阿奇霉素(商品名：希舒美，輝瑞制藥有限公司)10 mg/(kg·d)。第1個(gè)療程阿奇霉素使用均5～7 d(總量不超過(guò)1.5 g)，停藥4 d后再進(jìn)入第2個(gè)療程，后為口服3 d，停4 d為1個(gè)療程。6例使用2個(gè)療程，14例使用3個(gè)療程，3例使用4個(gè)療程。同時(shí)靜脈使用止咳、化痰以及霧化藥物對(duì)癥支持治療。(2)聯(lián)合使用抗生素16例：其中聯(lián)合β內(nèi)酰胺類(lèi)13例(阿莫西林克拉維酸鉀1例，頭孢呋辛1例，頭孢哌酮11例)，聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)3例。(3)其他藥物的使用：多烯磷脂酸膽堿4例，磷酸肌酸2例，靜脈激素甲潑尼龍8例；硫酸鎂4例；丙種球蛋白2例；利尿劑1例，血管活性藥物1例；鎮(zhèn)靜藥物1例。(4)輔助治療：給予吸氧支持5例，常壓給氧3例，正壓給氧2例，其中持續(xù)氣道正壓給氧1例與有創(chuàng)呼吸機(jī)給氧1例。

2例重癥百日咳臨床特征及治療經(jīng)過(guò)：

(1)患兒男，11個(gè)月，因“咳嗽半月，加重1周，發(fā)熱2天”入院。血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)65.5×109/L，淋巴細(xì)胞63.2%，血紅蛋白109 g/L，C反應(yīng)蛋白2.17 mg/L；心肌酶譜磷酸肌酸激酶同工酶96 U/L；痰培養(yǎng)提示中量大腸埃希菌；鼻咽抽吸物提示百日咳孢特桿菌核酸陽(yáng)性；胸部CT提示雙肺散在模糊斑點(diǎn)、小片影；血?dú)夥治鎏崾劲蛐秃粑ソ撸恍呐K超聲提示右心衰竭。治療給予鎮(zhèn)靜、有創(chuàng)呼吸機(jī)、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等對(duì)癥處理，同時(shí)給予阿奇霉素聯(lián)合美羅培南抗感染、甲潑尼龍2 mg/(kg·d)(每日3次)、硫酸鎂0.2 mL/(kg·d)(每日2次)解痙以及丙種球蛋白500 mg/(kg·d)等對(duì)癥支持治療。住院時(shí)間23 d。對(duì)癥處理后患兒心臟衰竭很快得到糾正，整個(gè)過(guò)程中未出現(xiàn)肺小血管白細(xì)胞栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓，未給予換血治療。

(2)患兒女，3月余，因“咳嗽半月，加重2天”入院，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)33.05×109/L，淋巴細(xì)胞71.4%，血紅蛋白115 g/L，C反應(yīng)蛋白6.92 mg/L；血生化提示肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶149 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶232 U/L；呼吸道病原體9項(xiàng)提示呼吸道合胞病毒DNA陽(yáng)性；鼻咽抽吸物提示百日咳孢特桿菌核酸陽(yáng)性；痰培養(yǎng)提示中量肺炎克雷伯桿菌；胸片提示：雙肺散在感染，雙肺上葉及右肺中葉節(jié)段性含氣不良；血?dú)夥治鎏崾劲裥秃粑ソ?。病程中患兒出現(xiàn)1次無(wú)熱抽搐，呈全身大發(fā)作。腦脊液檢查未見(jiàn)異常。考慮為重癥百日咳合并百日咳腦病，治療給予阿奇霉素聯(lián)合美羅培南抗感染、甲潑尼龍1 mg/(kg·d)(每日3次)、硫酸鎂0.2 mL/(kg·d)(每日2次)解痙、丙種球蛋白500 mg/(kg·d)等對(duì)癥支持治療。住院時(shí)間17 d。

2 結(jié)果

2.1 百日咳患兒發(fā)病季節(jié)分布特點(diǎn) 春季發(fā)病7例(30.4%)，夏秋各4例(17.4%)，冬季8例(34.8%)。

2.2 百日咳患兒臨床特點(diǎn) (1)發(fā)熱史：9例患兒病程中有發(fā)熱，5例為發(fā)病早期(起病1周內(nèi))有發(fā)熱，以中低熱為主，4例為病程中期有發(fā)熱史，以高熱為主。(2)咳嗽特點(diǎn)：咳嗽以夜間為甚，痙攣性咳嗽伴雞鳴樣回聲，陣發(fā)性咳嗽常以咳吐痰涎或胃內(nèi)容物而終止，哭吵、情緒波動(dòng)等誘因可誘發(fā)咳嗽，3月齡內(nèi)嬰兒常伴憋喘、顏面通紅、唇周及顏面發(fā)紺，本研究所有病例無(wú)呼吸暫停表現(xiàn)。(3)百白破疫苗接種史：3例未接種，4例接種1劑，4例接種2劑，10例接種3劑，2例接種4劑。(4)家庭成員呼吸道感染史：14例近期父母有呼吸道癥狀，5例為哥哥姐姐近期有呼吸道癥狀，4例無(wú)明顯呼吸道癥狀病例接觸史。

2.3 實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn) (1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)：10～15×109/L 3例，>15～20×109/L 6例，>20～30×109/L 11例，≥30×109/L 3例；中位值為21.46×109/L。(2)合并病原體感染：合并細(xì)菌感染5例，其中肺炎鏈球菌感染2例，肺炎克雷伯桿菌2例，大腸埃希菌1例；合并病毒感染5例，其中呼吸道合胞病毒感染3例，副流感病毒1/2/3型1例，呼吸道合胞病毒合并副流感病毒1/2/3型1例；合并肺炎支原體感染1例。

2.4 胸部影像學(xué)特點(diǎn) 雙肺紋理增多、模糊16例，雙肺散在斑片狀模糊影7例，無(wú)胸腔積液、肺實(shí)變及氣胸病例。

2.5 其他指標(biāo) (1)血生化指標(biāo)：肝功能異常5例，均為輕度異常；心肌酶譜異常2例。(2)降鈣素原、血培養(yǎng)、電解質(zhì)、尿便常規(guī)等無(wú)明顯異常。

2.6 預(yù)測(cè)本研究重癥百日咳的危險(xiǎn)因素 將年齡、血常規(guī)、多臟器功能損害、多病原體感染、胸部影像學(xué)檢測(cè)和重癥變量進(jìn)行雙變量的相關(guān)性分析，得出血常規(guī)、多臟器功能損害、影像學(xué)與重癥密切相關(guān)，且具有顯著性(P<0.05)。將多個(gè)因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量定義為自變量，重癥百日咳為因變量，建立多分類(lèi)Logistic回歸模型，結(jié)果顯示白細(xì)胞總數(shù)>30×109/L、多臟器功能損害、胸部影像學(xué)檢測(cè)提示肺部感染為重癥百日咳的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

3 討論

百日咳大多數(shù)由百日咳博德菌引起，百日咳博德菌可產(chǎn)生如百日咳毒素、絲狀血凝素、百日咳桿菌黏附素、腺苷酸環(huán)化酶毒素溶血素及氣管細(xì)胞毒素等多種活性成分。百日咳桿菌黏附素使細(xì)菌附著在呼吸道纖毛上皮上，與絲狀血凝素共同作用使細(xì)菌附著和定植在呼吸道中，通過(guò)百日咳毒素、腺苷酸環(huán)化酶毒素溶血素與氣管細(xì)胞毒素破壞氣管上皮細(xì)胞的完整性，引起宿主細(xì)胞的破壞性炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞反應(yīng)，協(xié)同腺苷酸環(huán)化酶毒素溶血素抑制吞噬細(xì)胞的抗菌活性，延遲并阻礙機(jī)體對(duì)百日咳博德菌特異性免疫，加劇了呼吸道和其他臟器系統(tǒng)的病理性損害，同時(shí)百日咳毒素被認(rèn)為是引起百日咳全身癥狀以及高白細(xì)胞血癥的主要因素[9-13]。Cherry[14]認(rèn)為還存在一種目前還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的可導(dǎo)致百日咳獨(dú)特的陣發(fā)性咳嗽和呼吸暫停的咳嗽毒素。但這些活性成分都不是導(dǎo)致百日咳患兒死亡的直接原因，百日咳患兒死亡的直接原因主要與白細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞增多以及其導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓及感染引起的多器官衰竭有關(guān)[12,14-16]。

本研究顯示，成都地區(qū)百日咳患兒的臨床特點(diǎn)，以冬春季節(jié)發(fā)病率最高，發(fā)病年齡以嬰幼兒多見(jiàn)，并以未全程接種和未按規(guī)定復(fù)種的兒童為主。多病原體感染主要以病毒感染為主，其中又以呼吸道合胞病毒感染為主，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果一致[16-17],細(xì)菌感染主要以肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌為主[17-19]。本研究中白細(xì)胞中位值為21.46×109/L，14例白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)20×109/L(占60.9%)，3例超過(guò)30×109/L(占比13.0%)。2例重癥百日咳共同的臨床特點(diǎn)，年齡均<1歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>33×109/L，均合并多臟器功能損傷，胸片提示肺部感染，故提示高白細(xì)胞血癥、多臟器功能損害、胸部影像學(xué)檢測(cè)提示肺部感染為重癥百日咳的高危因素，與國(guó)內(nèi)外其他研究一致[20-23]。

Ganeshalingham等[24]研究發(fā)現(xiàn)除了白細(xì)胞計(jì)數(shù)>25×109/L為重癥百日咳的高危因素，心率>180次/分、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞≥1.0也是預(yù)測(cè)危重癥百日咳的重要依據(jù)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱不是百日咳的臨床特點(diǎn)，對(duì)于百日咳患兒發(fā)熱早期多以中低熱為主，病程中期發(fā)熱病例多因合并其他病原體感染，且以高熱為主，中期發(fā)熱病例常表現(xiàn)出病情相對(duì)嚴(yán)重。

國(guó)外指南指出，紅霉素易引起嬰幼兒肥厚性幽門(mén)狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是新生兒，常選用阿奇霉素治療嬰幼兒百日咳，故本研究選用阿奇霉素治療[14，25]，口服阿奇霉素2～4個(gè)療程，2例重癥百日咳患兒后改用靜脈滴注阿奇霉素。23例住院患兒的平均住院日11.2 d，最短7 d，最長(zhǎng)23 d，本研究發(fā)現(xiàn)同年齡階段起病病程較短的患兒住院時(shí)間明顯低于病程長(zhǎng)的患兒，可能與阿奇霉素的早期使用縮短病程以及減少并發(fā)癥有關(guān)[16,21,25]。本研究還發(fā)現(xiàn)，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>25×109/L的患兒，除住院時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，出院后呼吸道感染再感染的概率>白細(xì)胞計(jì)數(shù)<20×109/L的患兒；女性嬰幼兒發(fā)病率大于男性。但本研究病例數(shù)量較少，希望通過(guò)后期進(jìn)一步納入更多的住院病例以及門(mén)診百日咳病例以擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以得出更精確可靠的結(jié)論。同時(shí)，對(duì)于重癥百日咳病例是否會(huì)有咳嗽變異性哮喘、閉塞性細(xì)支氣管炎等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，仍需要后期累及大量病例進(jìn)行研究。

4 展望

百日咳作為人群普遍易感的、疫苗可以預(yù)防的呼吸道傳染病，增加百日咳疫苗的覆蓋率可以減少該病的大范圍流行循環(huán)[25-27]。對(duì)于wP疫苗與aP疫苗的優(yōu)效性，國(guó)內(nèi)外均在進(jìn)行進(jìn)一步研究中。Xu等[28]認(rèn)為接種無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗后，百日咳抗體效價(jià)高于接種前，應(yīng)答率均在85%以上，保護(hù)率達(dá)到88.89%。國(guó)外數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)則認(rèn)為無(wú)細(xì)胞疫苗產(chǎn)生抗體衰減速度快，全細(xì)胞疫苗保護(hù)時(shí)間更長(zhǎng)[2,4,15]。Petridou等[29]也認(rèn)為無(wú)細(xì)胞疫苗導(dǎo)致了2010～2015年希臘百日咳的大流行。最新的全球百日咳倡議建議，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)的wP疫苗的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格把控，在資源允許的情況下，對(duì)幼兒、青少年、醫(yī)療保健和育兒工作者應(yīng)及時(shí)接種加強(qiáng)劑量的疫苗，尤其是接種aP疫苗的兒童，更應(yīng)及時(shí)復(fù)種；同時(shí)對(duì)于妊娠期婦女，應(yīng)接種aP疫苗以減少新生兒百日咳發(fā)病率[11,30-32]。國(guó)外較多發(fā)達(dá)國(guó)家以及部分百日咳流行趨勢(shì)高的發(fā)展中國(guó)家，已或計(jì)劃開(kāi)展孕婦aP疫苗的接種，部分流行病學(xué)專(zhuān)家還提出了對(duì)于母親孕期未接種aP疫苗的新生兒可接種單價(jià)無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗，以減少新生兒百日咳的發(fā)病率[12,33-35]。

隨著無(wú)細(xì)胞疫苗的應(yīng)用，百日咳孢特桿菌的免疫原性近年來(lái)逐漸發(fā)生了改變，百日咳桿菌黏附素、絲狀血凝素陰性的百日咳孢特桿菌逐漸出現(xiàn)，但仍有較強(qiáng)的致病性、致死率以及傳染性，故積極研發(fā)持續(xù)有效且低毒的新型百日咳疫苗是未來(lái)的研究趨勢(shì)[12,36-37]。對(duì)于百日咳患兒，及時(shí)診斷與治療可降低百日咳并發(fā)癥及危重癥病例的發(fā)生率[8,14,24,38]。