錢敏才

《美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊（第5版）》（the fifth edition of diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-5）將雙相障礙和抑郁障礙分類不放在心境障礙這個大框架下，但從情感障礙的系統(tǒng)分類來看，心境障礙可以將單純性抑郁障礙到雙相障礙Ⅰ型看作一個連續(xù)譜的兩端，而中間有伴混合特征的抑郁障礙、雙相障礙Ⅱ型、伴混合特征的躁狂和（或）輕躁狂等。而伴混合特征的抑郁障礙是抑郁障礙還是雙相障礙，目前尚無定論。本文從不同角度展開闡述，以期加深臨床醫(yī)生對伴混合特征的抑郁障礙的了解，并對今后研究方向提出建議，以盡快明確該類患者的診斷及規(guī)范治療策略。

1 DSM-5診斷系統(tǒng)的調(diào)整和“伴混合特征”概念的提出

在抑郁障礙和雙相障礙及相關(guān)障礙方面的內(nèi)容，DSM-5較《國際疾病分類第10版》（ICD-10）分類作出了較大的調(diào)整。抑郁障礙與雙相障礙不再是心境障礙框架下的分類，其中雙相障礙及相關(guān)障礙從心境障礙中獨立出來，抑郁障礙和雙相障礙作為并列診斷；同時對不同發(fā)作形式下伴混合特征進(jìn)行了標(biāo)注[1]?！鞍榛旌咸卣鳌奔瓤梢娪陔p相障礙的躁狂或抑郁發(fā)作，也可見于抑郁障礙的的重性抑郁障礙。之前并無“伴混合特征”這個概念，“混合狀態(tài)”這個概念在躁狂-抑郁疾病中存在了很久。因為雙相障礙，特別是雙相障礙Ⅱ型往往被誤診并被視為重性抑郁障礙，捕捉混合性抑郁的狀態(tài)對于雙相障礙的早期診斷和治療策略至關(guān)重要。在DSM-Ⅳ及ICD-10中，對混合狀態(tài)的定義較嚴(yán)格，要求同時符合重性抑郁發(fā)作和躁狂發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)且持續(xù)至少1周，同時認(rèn)為混合狀態(tài)只存在于雙相障礙中，在重性抑郁障礙中不能診斷，這就導(dǎo)致混合性抑郁無法被獨立診斷。DSM-5提出的“伴混合特征”擴展了原來的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在≥3個躁狂癥狀但不符合躁狂或輕躁狂發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)的重度抑郁發(fā)作者仍診斷為重性抑郁障礙，但應(yīng)標(biāo)注為伴混合特征。

2 伴混合特征的重性抑郁障礙（depression with mixed features，DMX）的臨床特點與治療

2.1 臨床特點 DMX是指符合重性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)并伴有亞綜合征的輕躁狂或躁狂癥狀，即存在≥3個躁狂和（或）輕躁狂癥狀但不符合躁狂和（或）輕躁狂的發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)，其中伴發(fā)的躁狂癥狀基本每天存在，且可被旁人觀察到，有別于患者日常行為，包括：（1）興奮、膨脹的情緒；（2）自尊心膨脹或夸大；（3）較以往愛說話或被動性不停說話；（4）意念飄忽或主觀體驗思維飛馳；（5）活力增強或開展目標(biāo)明確的活動（如社交、性行為等）；（6）過度涉入一些活動并可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果（如無節(jié)制地買東西、性行為不檢點、愚蠢的商業(yè)投資等）；（7）睡眠需要減少（與失眠對比，盡管睡眠較平常少但精力仍可恢復(fù)）。據(jù)調(diào)查，25%～45%的抑郁癥患者伴混合特征[2-3]。DSM-5提出“混合特征”這一概念，意在定位臨床上處于“閾下”混合發(fā)作狀態(tài)的患者，使躁狂和（或）輕躁狂發(fā)作和抑郁癥構(gòu)成了一個連續(xù)的譜系；并強調(diào)“伴混合特征的抑郁癥”與單純性單相抑郁不同，其發(fā)展為雙相障礙的風(fēng)險顯著增加，而且伴發(fā)躁狂癥狀的抑郁癥常提示自殺風(fēng)險更高[4]、抑郁發(fā)作更頻繁[5]、療效更差[5]、不典型癥狀更多[6]、發(fā)病年齡更早[7]、家族聚集傾向更明顯[7]。

2.2 治療 根據(jù)現(xiàn)有的治療指南，單相抑郁障礙的治療原則是以規(guī)范使用抗抑郁藥為主，并不區(qū)分抑郁障礙是否伴有混合特征；對于雙相障礙，無論是雙相障礙Ⅰ型或雙相障礙Ⅱ型，治療并無顯著差異，首選心境穩(wěn)定劑，盡量避免使用抗抑郁藥，以防止轉(zhuǎn)躁或轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖傺h(huán)型。可見，目前的診療指南對單相抑郁障礙和雙相障礙的治療界限明確。但在臨床實踐和現(xiàn)有研究中發(fā)現(xiàn)，DMX在抗抑郁藥治療中轉(zhuǎn)躁率較高，抗抑郁藥的療效欠佳，提示有雙相障礙的特征。目前尚無推薦治療“伴混合特征”的方案，大多數(shù)混合狀態(tài)的患者可能需要采取聯(lián)合用藥方案[8-9]。目前安慰劑對照研究表明雙丙戊酸、卡馬西平或第二代抗精神病藥有效[10]，但是藥物的選擇仍要考慮患者個體因素和短期、長期用藥的安全性及耐受性。

目前美國FDA還沒有批準(zhǔn)任何一種精神藥物應(yīng)用于DMX的治療，鑒于標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥對雙相障礙的療效和潛在的增加不穩(wěn)定心境的質(zhì)疑，因此對雙相障礙Ⅰ型或雙相障礙Ⅱ型患者不建議單獨使用抗抑郁藥，對DMX的治療尚無指南和規(guī)范可循。有臨床研究報道，抗抑郁藥治療DMX的療效不佳，且有潛在的不良風(fēng)險，如自殺意念或行為、激越、沖動、轉(zhuǎn)相躁狂等[11-12]。有學(xué)者針對DMX的治療提出4條建議：（1）對混合性抑郁患者應(yīng)定期評估，以及時發(fā)現(xiàn)躁狂和（或）輕躁狂或惡化情況；（2）三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑可能有較高的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑轉(zhuǎn)躁風(fēng)險較小；（3）魯拉西酮等非典型抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑可作為候選推薦藥物[13]；（4）對于已經(jīng)單用抗抑郁藥治療的混合性抑郁患者，應(yīng)減少劑量并停用，評估癥狀有無惡化后考慮合并非典型抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑（鋰鹽、丙戊酸等）。Stahl等[14]在最新的《混合性抑郁識別與管理指南》提出，對于同時存在躁狂和（或）輕度躁狂癥狀的抑郁患者，應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用抗抑郁藥，首選心境穩(wěn)定劑和某些非典型抗精神病藥物，但也表明數(shù)據(jù)資料有限，治療方案系參照雙相抑郁的結(jié)論，有待更多循證性研究作進(jìn)一步論證。如果DMX與雙相障礙Ⅱ型對抗抑郁藥和心境穩(wěn)定劑的治療應(yīng)答相似，可進(jìn)一步佐證兩種狀態(tài)是處在同一疾病連續(xù)譜的不同階段或表現(xiàn)形式，而非兩種獨立的亞型。

3 DMX與雙相障礙Ⅱ型的比較

越來越多的證據(jù)表明，許多被診斷為單相抑郁的患者實際上應(yīng)該診斷為雙相障礙。例如一個單相抑郁的患者轉(zhuǎn)換診斷為雙相障礙Ⅱ型的概率為9%[15]，而5年發(fā)展為躁狂或輕躁狂的概率為20%[16]。此外，假性單相抑郁患者抗抑郁治療結(jié)果表明，超過2/3的患者對一線抗抑郁藥治療沒有反應(yīng)，約1/3的患者在經(jīng)過4個療程治療后癥狀仍沒有完全緩解，抑郁障礙復(fù)發(fā)概率很高。如將雙相障礙誤診為單相抑郁，給予抗抑郁藥治療往往療效不佳，可能轉(zhuǎn)為躁狂和（或）輕躁狂，甚至快速循環(huán)，導(dǎo)致預(yù)后差和醫(yī)療費用增加[17-18]。雙相障礙已經(jīng)成為全球重要的公共衛(wèi)生問題，WHO疾病負(fù)擔(dān)研究將雙相障礙列為導(dǎo)致醫(yī)療殘疾排名第6位的疾病[19]。反之，如將單相抑郁誤診為雙相障礙，也會因為抗抑郁藥使用不充分而導(dǎo)致治療延誤等不良后果。Phillips等[20]認(rèn)為DSM-5提出的“伴混合特征”，提高了對伴有對立性癥狀患者診斷的臨床適用性，同時也為研究單相抑郁如何轉(zhuǎn)向雙相障礙提供了一個重要思路，即最終轉(zhuǎn)為雙相障礙的抑郁障礙患者是否就是DMX患者。

對于DMX患者而言，由于合并躁狂癥狀，可能有更高的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險，但在DSM-5的診斷分類中卻又將其歸入抑郁障礙類別，這就使這類患者的治療陷入了兩難境地，既要給予抗抑郁藥治療，又要防止藥源性轉(zhuǎn)相躁狂的發(fā)生。已有研究發(fā)現(xiàn)，DMX的治療及預(yù)后特點與雙相障礙相似。而雙相障礙Ⅱ型的主要表現(xiàn)為抑郁，躁狂發(fā)作為輕躁狂，時間較短，且雙相障礙Ⅱ型一般不會轉(zhuǎn)化為雙相障礙Ⅰ型[21-22]。部分學(xué)者認(rèn)為無論從維度或種類上，雙相障礙Ⅰ型與雙相障礙Ⅱ型都是兩種類型。因此，DMX和雙相障礙Ⅱ型在各自診斷分類中均有自身特殊性。如果把單純性單相抑郁到雙相障礙Ⅰ型作為一個連續(xù)譜來看，單純性單相抑郁和雙相障礙Ⅰ型處于兩端，而DMX、雙相障礙Ⅱ型處于兩者的中間地帶，兩者之間可能既有聯(lián)系又有區(qū)別，也可能截然不同，還有可能兩者并無差異。通過對DMX和雙相障礙Ⅱ型的對照研究，有助于進(jìn)一步了解抑郁及雙相障礙病理、生理機制，明確DMX診斷分類和治療方案，并為雙相障礙的早期識別和治療提供的循證依據(jù)。

4 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

伴躁狂和（或）輕躁狂癥狀在抑郁癥患者中較為常見，過去統(tǒng)稱為混合性抑郁。一項關(guān)于982例重度抑郁發(fā)作患者的研究結(jié)果顯示，符合DSM-5“伴混合特征”標(biāo)準(zhǔn)的雙相障礙Ⅰ型、雙相障礙Ⅱ型和單相抑郁患者的比例分別為34.0%、33.8%和26.0%[23]。Angst等[3]研究表明，輕躁狂綜合征見于17%的成年單相抑郁患者和約40%的反復(fù)發(fā)作的單相抑郁患者，其中16.1%的單相抑郁患者最終符合雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。如果DSM-Ⅳ關(guān)于躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)中不再僅強調(diào)情緒變化，而是加上活動或精力增加并縮短輕躁狂癥狀持續(xù)時間，那么雙相障礙患者的比例將增加至47%；如果再將抗抑郁治療過程中促發(fā)的躁狂發(fā)作也納入其中，雙相障礙患者的比例將會更高。盡管DSM-5的診斷分類將DMX歸入抑郁障礙類別中，排除了易激惹、精神運動激越和注意力不集中的混合特征躁狂和（或）輕躁狂癥狀，理由是因為它們既可以發(fā)生在躁狂和（或）輕躁狂中，也可以發(fā)生在抑郁癥中。但一直以來對DMX這一診斷分類存在較大爭議，多個研究提出了質(zhì)疑，因為這些癥狀被報道為在混合狀態(tài)的抑郁癥患者中相當(dāng)普遍，甚至被強調(diào)為核心癥狀。Koukopoulos等[24]認(rèn)為DSM-5關(guān)于DMX的診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏循證依據(jù)，其中興奮、膨脹的情緒以及自尊心膨脹或夸大這類典型躁狂癥狀在DMX中少見，而常見于DMX中的激越、煩躁等癥狀反而未納入其診斷標(biāo)準(zhǔn)中。由于我國將雙相障礙納入重性精神疾病管理范疇，擴大雙相障礙診斷會對這類患者及親屬帶來精神壓力，因此DSM-5對于“混合特征”的診斷標(biāo)準(zhǔn)有合理之處，它讓臨床醫(yī)生對混合性抑郁有了診斷標(biāo)準(zhǔn)，又避免了過度診斷。

長期以來，精神疾病診斷大多基于癥狀學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，因此往往伴隨著診斷界限模糊、誤診率高等問題。尋找單相抑郁和雙相抑郁的生物學(xué)特征將大大提高單、雙相障礙的識別率，避免誤診和漏診。隨著近些年基因組學(xué)和免疫組學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外研究者越來越寄希望于找到某種生物學(xué)標(biāo)志物以區(qū)分單相抑郁和雙相抑郁，從而彌補單憑癥狀學(xué)診斷引發(fā)的問題。一些學(xué)者對雙相障礙Ⅰ型和雙相障礙Ⅱ型的基因?qū)W進(jìn)行了研究。Bora等[25]研究支持雙相障礙Ⅱ型是一個單獨的疾病，但是同時也認(rèn)為雙相障礙Ⅱ型與雙相障礙Ⅰ型、單相障礙存在關(guān)聯(lián)。Huang等[26]對全基因組關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)染色體11p15上的多肽單核苷酸與雙相障礙Ⅱ型有關(guān)，但是與雙相障礙Ⅰ型、精神分裂癥以及單相抑郁無關(guān)；同時Joo等[27]支持dsybindin基因變異與雙相障礙Ⅰ型的聯(lián)系密切，而與雙相障礙Ⅱ型的關(guān)系不大。許多研究指出，無論是抑郁癥或雙相障礙均存在免疫活化或失調(diào)的現(xiàn)象，而且兩種疾病在某些炎癥因子水平上存在差異。如Mota等[28]發(fā)現(xiàn)單相抑郁患者外周血IL-1β水平明顯高于雙相障礙患者和健康人群。Bruroni等[29]研究發(fā)現(xiàn)，單相抑郁患者血清IL-1β、TNF-α水平高于雙相障礙患者，而雙相障礙患者血清IL-6水平明顯高于單相抑郁患者。Mao等[30]研究認(rèn)為，即使同在抑郁發(fā)作期，單相抑郁和雙相障礙仍表現(xiàn)出不同的免疫炎癥反應(yīng)特點，尤其是促炎性因子差異明顯。此外，T淋巴細(xì)胞亞群在單相抑郁和雙相障礙中的作用也受到越來越多的關(guān)注。Lima等[31]發(fā)現(xiàn)，表達(dá)5-羥色胺（5-HT）轉(zhuǎn)運體的某些CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞在抑郁癥患者體內(nèi)明顯減少。Fazzino等[32]也發(fā)現(xiàn)，在 CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞中存在5-HT轉(zhuǎn)運體，且抑郁癥患者表達(dá)5-HT轉(zhuǎn)運體的CD8+T淋巴細(xì)胞比例高于CD4+T淋巴細(xì)胞。Wu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+/CD8+的比例明顯低于抑郁障礙患者和健康人群。以上研究均提示單純性抑郁癥和雙相障礙在機體免疫層面存在差異，但這些差異能否用于區(qū)分單相障礙與雙相障礙有待更深入的研究證實。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者的認(rèn)知障礙可能獨立于抑郁癥狀之外，且嚴(yán)重影響患者社會功能的恢復(fù)。因此，評估與治療單、雙相障礙患者的認(rèn)知功能也是抑郁癥治療的重要方面。目前對于單、雙相障礙患者認(rèn)知功能的對照研究在國內(nèi)外開展不多。Xu等[34]一項比較重性抑郁障礙、雙相障礙Ⅰ型、雙相障礙Ⅱ型患者的研究發(fā)現(xiàn)，3組患者在急性抑郁期間的認(rèn)知功能障礙模式相似，但雙相障礙Ⅰ型患者全領(lǐng)域的認(rèn)知功能損害更大。Daniel等[35]證實，與健康對照組相比，重性抑郁障礙和雙相障礙患者在信息處理速度方面均表現(xiàn)出一定的認(rèn)知缺陷，但未發(fā)現(xiàn)兩者之間的具體差異。Lee等[36]觀察到雙相障礙較單相障礙在執(zhí)行功能上有更大的缺陷。此外，相關(guān)文獻(xiàn)報道雙相障礙與單相障礙患者在記憶力、執(zhí)行功能和精神運動速度方面也有明顯差異。王佩榮等[37]研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者的記憶力和執(zhí)行功能損害較單相障礙患者更為嚴(yán)重，可作為其臨床診斷和治療的潛在因子進(jìn)行深入研究。張穎等[38]也發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)在大腦執(zhí)行功能、注意力、記憶力和信息處理速度的下降。根據(jù)目前研究結(jié)果，認(rèn)知功能損害的程度和范圍也是單、雙相障礙患者的區(qū)別性特征之一。對認(rèn)知功能損害的評定有助于單、雙相障礙的鑒別。

5 小結(jié)與展望

鑒于目前關(guān)于DMX診斷分類、生物標(biāo)志物、認(rèn)知功能以及相關(guān)治療方案的研究資料較少，尤其是與雙相障礙Ⅱ型的對照研究輪少，建議今后對DMX與雙相障礙Ⅱ型在發(fā)病年齡、家族史、臨床特征、血清生物標(biāo)志物、認(rèn)知功能損害、療效及預(yù)后等多維度展開對照研究，以分析兩種疾病的異同點，同時納入單純性抑郁障礙進(jìn)行對照，以期探究DMX是否作為單相障礙最終發(fā)展為雙相障礙的關(guān)鍵因素，明確DMX這一診斷亞型在情感障礙譜系中的特殊地位，同時也可以研究抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療DMX的抗抑郁療效和轉(zhuǎn)躁風(fēng)險，為完善有關(guān)DMX診療指南提供循證依據(jù)。