周煥煥

Fabry 病的特點是α 糖苷酶A 缺陷，造成全身性的遺傳性代謝障礙，是X 連鎖的遺傳性疾病，當α 糖苷酶A 缺陷時會引起組織和血漿中鞘糖脂的異常沉積[1]，日久鞘糖脂會沉積于全身的各個系統(tǒng)，導致多系統(tǒng)受害，其中以腎臟及心臟受累最常見，也可見神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚的損害[2]，較為罕見。本文報道一例以神經(jīng)系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的Fabry 病，并對Fabry 病的發(fā)病機制和治療進行探討。

1 病例資料

患者，女性，47 歲，因“反復頭痛伴尿檢異常15年，血肌酐升高3 個月”入院?；颊?5 年前因頭痛、惡心嘔吐至當?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)：蛋白尿（++++），予護腎、降蛋白尿及改善腦循環(huán)治療（具體藥物不詳）。復查蛋白尿波動于（+）至（++++），頭痛較前改善不明顯。遂至上海交大附屬仁濟醫(yī)院住院治療，考慮“顱內(nèi)多發(fā)病變：脫髓鞘？血管炎？結(jié)締組織?。俊?，予對癥支持治療（具體不詳）后仍有反復頭痛及蛋白尿。7 年前至溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院住院治療，完善腎穿刺活檢，診斷為“Fabry 病，結(jié)締組織病，系統(tǒng)性血管炎可能性大，腦梗塞”，予強的松30mg 1 天1 次抗炎及脫水降顱壓、改善腦循環(huán)、補液治療。激素逐漸減量，1 年后患者自行停藥。3 個月前患者因頭痛、嘔吐查尿常規(guī)示尿蛋白，隱血（+-），血肌酐122mmol/L，予強的松20mg 1 天1 次，患者自行減藥至5mg 1天1 次。既往有血管性頭痛、結(jié)締組織病、腦梗塞、高血壓病及焦慮病史，否認腎臟病家族病史。入院查體：血壓144/92mmHg（1mmHg=0.133kPa），慢性病容，心肺聽診正常，右腎叩擊痛（+），神經(jīng)系統(tǒng)病理征陰性。輔助檢查：腎臟B 超提示雙腎實質(zhì)回聲改變，右腎縮?。?.9mm×4.0mm×3.4mm），左腎囊腫伴囊壁鈣化，左腎結(jié)石。心臟彩超提示主動脈瓣輕度反流，左心室舒張性減低。24h 蛋白定量0.32g，內(nèi)生肌酐清除率41.6mL/分，腎小球濾過率（MDRD）42.1mL/分?？购丝贵w譜示：核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（PANCA）＜1∶3.2，胞質(zhì)型抗中性粒細胞胞漿抗體（CANCA）＜1∶3.2，抗髓過氧化物酶＜20RU/mL，抗蛋白酶-3＜20RU/mL，抗核抗體1∶40，抗非組蛋白抗體（抗ENA 抗體）陽性，抗Ro60（SS-A）抗體Ribonucleoproteins 陽性，抗著絲點抗體陽性。頭顱MRI 提示“多發(fā)性腦梗塞、腦膜血管性病變”，腎穿刺病理提示“腎小球輕微病變可能（腎小球數(shù)目少），電鏡報告提示Fabry 病”。眼科檢查：右眼角膜云翳，雙眼眼底動脈硬化，雙眼干眼癥?；颊咂剿赜醒鄹伞⒖诟?，既往唇腺活檢未見明顯異常，故排除干燥綜合征。結(jié)合腎穿刺檢查，該患者Fabry 病診斷明確，因目前缺乏對該病的特異性治療，即酶替代治療補充缺乏的α 糖苷酶A，遂予潑尼松龍5mg 1 天1 次，纈沙坦膠囊降壓，抗蛋白尿，護腎，護胃，補鈣，抗血小板聚集，堿化尿液，改善焦慮，補充必須氨基酸及改善腦循環(huán)等對癥支持治療。隨訪3 個月尿蛋白波動在陰性至（+），腎功能基本穩(wěn)定，后患者因個人原因未再隨診。

2 討論

Fabry 病是一種X 染色體連鎖遺傳的α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，致病基因Gal 位于Xq21.33-Xq22[3]。因致病基因突變或缺失，造成α 半乳糖苷酶A 先天性缺乏，導致該酶的代謝底物?；拾贝既禾擒眨℅b3）和酰基鞘氨醇二己糖苷的末端半乳糖?；隗w內(nèi)沉積，從而使各組織及器官受累[4]。該病因1898年由Fabry 首次報道而得名，多見于男性，發(fā)病率約1/40 000～1/117 000[5]，對于攜帶該基因突變的女性雜合子可終身無癥狀，該病從出現(xiàn)癥狀至被最終確診可以平均被延誤10 年[6]。本例為女性患者，典型癥狀不明顯，無皮膚血管角質(zhì)瘤等特殊表現(xiàn)，僅以頭痛為首發(fā)癥狀，偶有關節(jié)肌肉疼痛，后期出現(xiàn)腎功能下降，無相關家族史，從血管性頭痛發(fā)作及出現(xiàn)腦血管意外，再到確診為Fabry 病，亦經(jīng)歷了漫長的過程。

Fabry 病臨床癥狀多樣，可累及腎臟、心臟、腦血管、皮膚、眼等，腎臟受累表現(xiàn)為輕至中度的蛋白尿（0.5～2.0g/24h），可有腎病綜合征范圍的蛋白尿，最終導致腎臟衰竭，多在40～50 歲出現(xiàn)高血壓及慢性腎功能衰竭。研究表明，早期Fabry 病患者uCD80 排泄可增加[7]。心臟受累可見其結(jié)構、瓣膜、血管和傳導功能的異常[8-9]，出現(xiàn)心律失常、胸痛和心肌梗死等。心電圖表現(xiàn)有ORS 波和ST-T 段異常、PR 間期縮短。超聲心動圖顯示二尖瓣反流、左室肥厚、室間隔增厚、左室后壁增厚、左室舒張末期內(nèi)徑和質(zhì)量增加等。神經(jīng)系統(tǒng)受累范圍從疼痛，小纖維神經(jīng)病變到腦血管疾病甚至有多病灶侵襲形式，一些患者可有陣發(fā)性眩暈或者神經(jīng)性聽力損傷[10-11]。腦血管疾病是導致Fabry 病患者發(fā)病和早期死亡的主要原因[12-13]，也是診斷該病的重要癥狀。大約80%的Fabry 病患者可檢測到神經(jīng)病變，有報道稱神經(jīng)性疼痛伴有無汗癥是生活質(zhì)量下降的預測因子[14]。該病引起的典型皮損為皮膚血管角質(zhì)瘤，尚可見多汗、少汗和雷諾現(xiàn)象，造成患者心理社會功能障礙[15]。其他表現(xiàn)有周期性疼痛，可有燒灼感、感覺異常，角膜輪狀病變或“渦流瞳孔”及胃腸道癥狀。該病多以血管角質(zhì)瘤、周圍神經(jīng)痛為主訴，病情進行性進展，最終死于心腦血管并發(fā)癥及尿毒癥，預后不良[16]。本例患者30 余歲起病，首先表現(xiàn)為神經(jīng)性頭痛，蛋白尿，逐漸出現(xiàn)肌酐升高，腎臟損害加重，生活質(zhì)量嚴重下降。

詳細的家族史、典型的腎外表現(xiàn)和腎組織病理學檢查，對Fabry 病的診斷意義重大，腎活檢電鏡檢查成為確診該病的重要途徑，同時需排除其他原發(fā)及繼發(fā)性腎臟疾病[17]。對于慢性腎臟病特別是蛋白尿及原因不明的腎衰竭，均需對Fabry 病進行鑒別診斷。α 糖苷酶A 活性檢測是快速篩查該病的實驗室檢查方法，男性患者中該酶明顯下降，可作為男性半合子患者確診的金指標[18]；30%的女性患者該酶活性無明顯下降，僅憑借酶的活性難以判斷女性雜合子是否患病。也可取腎臟、皮膚或神經(jīng)組織行病理檢查，其特征性改變?yōu)楣鈱W顯微鏡下可見相應的組織細胞空泡改變，電子顯微鏡下可見相應的組織細胞胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨“髓樣小體”，是臨床確診該病的重要依據(jù)[19]。GLA 基因檢測是診斷的可靠標準，這對于診斷女性Fabry 病至關重要[20]。本病例通過腎活檢得以確診，由于條件限制并未做酶活性檢測及基因檢測。

Fabry 病的治療主要為對癥支持治療，包括RAAS 抑制劑降蛋白尿及腎臟替代療法；此外，酶的替代療法自2001 年在歐洲和2003 年在美國已經(jīng)可用[21]，該療法可減輕鞘糖脂在組織中的沉積，延緩腎臟、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件及死亡復合終點的進展[8]。目前有Agalsidase-a（Replagal）和Agalsidase-b（Fabrazyme）可用于α 糖苷酶A 的替代治療，在臨床療效上無明顯差異，但在應用劑量、免疫原性上可能有所區(qū)別。在臨床研究中成人推薦劑量為Agalsidase-a 0.2mg/kg，Agalsidase-b 1.0mg/kg，平均每14天靜脈注射1 次，注射持續(xù)時間應在20min 以上[22]。臨床應用中，絕大多數(shù)患者血漿Gb3 水平可下降，在心、腎、皮膚等組織中的沉積減少。早期啟動該療法，可逆轉(zhuǎn)一些終末器官損傷，延緩甚至阻止疾病進展[23]。但Agalsidase-a 和Agalsidase-b 價格昂貴，副反應包括過敏、面部潮紅、出汗、頭痛等，有時尚需要過敏藥物治療，且在孕婦和兒童中無應用，長期應用可造成靶器官的進一步損傷，藥物質(zhì)量改進措施及成本尚需要進一步解決，這使其應用受到很大限制。此外，還有一種分子伴侶治療，Migalastat（Galafold）可與結(jié)構和功能有缺陷的α 半乳糖苷酶A 結(jié)合，增加α 半乳糖苷酶A 的活力，減少代謝底物沉積，但當前仍處于臨床試驗期，其生物化學機制尚不能被完全理解。本例患者主要以對癥支持治療使疾病緩解，但該病仍會不斷進展，最終導致腎衰竭加重，需要腎臟替代治療，更多診療措施尚需進一步研究。