汪志雄，楊思遠(yuǎn)

主動(dòng)脈瓣狹窄是一種常見的心臟瓣膜疾病，隨著人口老齡化，發(fā)病率逐年上升[1]?；颊咴缙谕ǔo癥狀，出現(xiàn)癥狀后則預(yù)后較差[2]。外科手術(shù)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）是過去的金標(biāo)準(zhǔn)治療，但部分患者因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或合并其他疾病而無法進(jìn)行。Cribier等[3]于2002年完成了全世界第1例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）。過去數(shù)十年間，TAVR手術(shù)數(shù)量持續(xù)增長，已發(fā)展成為有癥狀的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者的有效療法。適應(yīng)癥范圍已擴(kuò)大到外科手術(shù)中、低風(fēng)險(xiǎn)的患者[4]。而術(shù)后卒中仍是TAVR術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，故需采取措施來預(yù)防TAVR術(shù)后卒中的發(fā)生。

1 TAVR術(shù)后卒中

瓣膜學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)對TAVR術(shù)后卒中的定義為：局灶性或全身性神經(jīng)功能損傷的持續(xù)時(shí)間＞24 h；或＜24 h，在影像學(xué)檢查中時(shí)發(fā)現(xiàn)有新的出血或梗死病灶，或神經(jīng)系統(tǒng)病損導(dǎo)致患者死亡[5]。多數(shù)患者無明顯卒中癥狀，而是通過磁共振彌散加權(quán)成像成像（DW-MRI）檢測，發(fā)現(xiàn)有新的腦損傷病灶[6]。國外研究表明，TAVR術(shù)后致殘性卒中的發(fā)生率（58%）高于非致殘（26%）和短暫性腦缺血（16%）[7]。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，經(jīng)股動(dòng)脈TAVR術(shù)后30 d卒中發(fā)生率為2.6%[8]。卒中發(fā)生率下降的原因可能得益于術(shù)者經(jīng)驗(yàn)增加，設(shè)備體積縮減和設(shè)計(jì)改進(jìn)[9]。既往發(fā)生過腦血管事件和低腎小球?yàn)V過率可以預(yù)測TAVR術(shù)后卒中的發(fā)生，TAVR術(shù)后卒中的發(fā)生與30 d死亡率顯著增加有關(guān)[10]。

2 TAVR術(shù)后卒中的病因及發(fā)病機(jī)制

手術(shù)相關(guān)和患者因素均會(huì)導(dǎo)致TAVR術(shù)后卒中的發(fā)生。TAVR術(shù)后大多數(shù)急性卒中與腦缺血有關(guān)，出血性卒中的發(fā)生率少于5%[11]。手術(shù)相關(guān)因素與手術(shù)操作過程中，導(dǎo)管穿過主動(dòng)脈弓時(shí)和鈣化主動(dòng)脈瓣，球囊主動(dòng)脈瓣膜成形或支架瓣膜在主動(dòng)脈環(huán)內(nèi)定位和展開的過程中，產(chǎn)生栓子栓塞腦血管有關(guān)[12]。組織病理學(xué)研究表明，栓子的成分包括血栓、鈣化、主動(dòng)脈瓣、心肌組織及導(dǎo)管和瓣膜輸送系統(tǒng)的異物等[13]。在TAVR瓣膜置入的操作過程中會(huì)使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血小板活化和凝血途徑的激活，繼而形成血栓。TAVR設(shè)備誘導(dǎo)的親凝狀態(tài)也可能通過血小板聚集及凝血途徑的激活來促進(jìn)血栓形成[14]。TAVR瓣膜與原主動(dòng)脈瓣膜之間的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂，易形成血栓，特別是在瓣膜-患者不匹配的情況下[15]。手術(shù)中抗凝效果欠佳也是血栓形成的潛在來源。TAVR術(shù)后卒中的發(fā)生與患者合并高血壓、糖尿病，房顫、動(dòng)脈粥樣硬化及既往卒中病史等因素相關(guān)[16]。

3 主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后卒中的預(yù)防

隨著TAVR逐漸應(yīng)用于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更低，更年輕化的患者群體，最大程度地減少卒中的發(fā)生，對患者的預(yù)后很重要。TAVR后卒中的預(yù)防措施主要包括術(shù)中使用腦保護(hù)裝置（CPD），避免栓子到達(dá)腦部血管以及術(shù)后使用抗血小板及抗凝藥物進(jìn)行抗血栓治療。

3.1 腦保護(hù)裝置的應(yīng)用影像學(xué)和組織病理學(xué)研究表明，TAVR后的大多數(shù)卒中源于栓塞或血栓形成[14]。腦保護(hù)裝置可以減少手術(shù)過程中栓塞物質(zhì)進(jìn)入到腦動(dòng)脈，從而降低發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。這些裝置在手術(shù)開始時(shí)就被置入并定位，最大程度地覆蓋主動(dòng)脈弓的三個(gè)大分支入口，即頭臂干、左側(cè)頸總動(dòng)脈和左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈，通過捕獲或?qū)Я魉ㄗ又镣庵苎h(huán)，防止栓子進(jìn)入腦循環(huán)[17]。腦保護(hù)裝置在TAVR中的作用仍存在爭議，初步試驗(yàn)結(jié)果證明了TAVR期間使用腦保護(hù)裝置的安全性和有效性。MISTRAL-C多中心隨機(jī)試驗(yàn)，將65例TAVR患者按1:1的比例隨機(jī)分為使用Claret Sentinel裝置的CPD組和未使用CPD的對照組。在TAVR術(shù)后（5～7 d）DW-MRI檢測的新發(fā)腦部病變，CPD組與對照組在新發(fā)腦病患者的百分比方面未明顯降低（73%vs. 87%；P=0.31），但新發(fā)腦病變的體積更?。?5vs. 197 mm3；P=0.171）[18]。SENTINEL US IDE研究將CLEAN-TAVI和SENTINEL-Ulm試驗(yàn)進(jìn)行了患者水平匯總分析，主要終點(diǎn)是TAVR術(shù)后72 h內(nèi)的卒中發(fā)生率。選取1066例患者，其中CPD組533例，未使用CPD的對照組533例。結(jié)果表明，CPD組72 h內(nèi)的卒中發(fā)生率明顯減少（1.88%vs. 5.44%；P=0.0028）[19]?？紤]大部分TAVR患者都有卒中的潛在風(fēng)險(xiǎn)，CPD的應(yīng)用非常重要，但還需更大、更長時(shí)間的隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果來證明CPD應(yīng)用的安全性及有效性。

3.2 抗血栓藥物的應(yīng)用抗血栓藥物的應(yīng)用是預(yù)防TAVR術(shù)后卒中的主要措施。目前，TAVR后的最佳抗血栓策略仍存在爭議。歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南推薦在TAVR術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)使用雙重抗血小板治療（DATP），3～6個(gè)月后對于無須抗凝治療的患者，可長期使用單抗血小板治療（SATP）[20]。ARTE隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較TAVR治療的患者接受雙重抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）與單抗血小板SAPT（阿司匹林）的治療結(jié)果。DAPT組與SAPT組在3個(gè)月腦卒中的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.7%vs. 0.9%；P=0.31），所有卒中均發(fā)生在TAVR術(shù)后30 d內(nèi)。DAPT組重大或威脅生命的出血事件發(fā)生率較高（10.8%vs. 3.6%；P=0.038）。該試驗(yàn)的結(jié)果表明，TAVR后使用SAPT在出血方面比DAPT更安全[21]。Hu等[22]薈萃分析比較DAPT與SAPT在TAVR術(shù)后的治療結(jié)果，共納入1445例患者，DAPT組794例，接受阿司匹林加氯吡格雷（或噻氯匹啶）治療，SAPT組651例，接受阿司匹林或氯吡格雷治療。兩組在卒中發(fā)生率方面無顯著差異。與SAPT組相比，DAPT組與在大出血和致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。該試驗(yàn)結(jié)果表明，DAPT與SAPT相比，并未明顯減少卒中等的發(fā)生率，且在一定程度上增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。TAVR患者常合并房顫，房顫是常見的抗凝適應(yīng)癥，也是血栓形成的重要危險(xiǎn)因素[23]。對于合并房顫的主動(dòng)脈瓣狹窄患者，TAVR術(shù)后制定合理的抗凝方案具有重要的臨床意義。歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南建議TAVR后有長期抗凝適應(yīng)癥的患者，無高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者接受DAPT治療3～6個(gè)月后，終身SAPT聯(lián)合口服抗凝藥（OAC）治療，有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者接受終身SAPT治療[20]。POPular TAVI研究B 隊(duì)列，對需要使用OAC的患者，1:1隨機(jī)分配，OAC（華法林）組157例，OAC聯(lián)合氯吡格雷組158例。OAC組在主要終點(diǎn)（1年內(nèi)免于非手術(shù)相關(guān)的出血）低于OAC聯(lián)合氯吡格雷組（21.7%vs. 34.6%），在次要終點(diǎn)（1年內(nèi)免于心血管死亡、非手術(shù)相關(guān)出血、心肌梗死或卒中）也更低（31.2%vs. 45.5%），兩組在卒中、心肌梗死或心血管死亡的發(fā)生率方面均無明顯差異。試驗(yàn)結(jié)果表明，單用OAC比OAC聯(lián)合氯吡格雷的抗血栓治療在嚴(yán)重出血事件發(fā)生率方面更低[24]。FRANCE-TAVI結(jié)果表明，OAC可降低TAVR術(shù)后發(fā)生生物瓣膜退化的風(fēng)險(xiǎn)[25]。直接口服抗凝藥（DOAC），如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，為 TAVR術(shù)后抗凝治療提供了新的選擇。如何規(guī)范TAVR患者術(shù)后服用抗血栓藥物，包括用藥時(shí)機(jī)、用藥劑量、用藥方式及防控藥物不良反應(yīng)等，需結(jié)合患者自身?xiàng)l件，予以合理制定。

4 展望

TAVR術(shù)后卒中是一種嚴(yán)重但可以預(yù)防的并發(fā)癥。術(shù)中腦保護(hù)裝置的使用及術(shù)后合理的抗血栓藥物的應(yīng)用，對預(yù)防術(shù)后卒中的發(fā)生有著積極作用。相信隨著技術(shù)的發(fā)展和更好的設(shè)計(jì)改進(jìn)，以及正在和即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)提供更好的預(yù)防策略，術(shù)后卒中的發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步降低，TAVR也將為日益增長主動(dòng)脈瓣疾病的患者群體提供更好的療效。