游亞鳳 王錦濤 鈕富榮 陳煒

抑郁癥是一種反復發(fā)作、以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的情感障礙性疾病[1]，具有高患病率、高復發(fā)率、高自殺率、高致殘率等特點。最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國抑郁癥患病率為3.4%[2]，但抑郁癥的治療效果并不理想。抑郁癥序貫治療研究發(fā)現(xiàn)，約2/3的患者能夠達到臨床治愈，并且治愈率隨治療時間的延長而降低[3]。使用2種及以上不同作用機制抗抑郁藥物足量、足療程（每種藥物治療時間≥6周）治療無效[漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）減分率＜50%）]定義為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression,TRD）。TRD患者的醫(yī)療費用明顯增加，生活質(zhì)量及健康狀況明顯下降[4]。一項為期31年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，存在殘留癥狀患者1年內(nèi)典型抑郁發(fā)作的比例是無殘留癥狀患者的近3倍[5]。重復經(jīng)顱磁刺激（repeat transcranial magnetic stimulation,rTMS）是一種非侵入性的神經(jīng)刺激技術(shù)[6]，美國FDA批準其作為TRD的一線治療方法。但研究表明其療效并不理想，有效率僅15.5%～29.9%[7]?；趓TMS治療可調(diào)控TRD腦網(wǎng)絡的機制，本文對腦網(wǎng)絡功能連接預測rTMS治療TRD療效的研究進展作一綜述，以期為提高rTMS治療TRD療效作參考。

1 TRD腦網(wǎng)絡功能連接變化

越來越多研究表明，TRD的病理生理學基礎不是單一腦區(qū)的異常，而是腦網(wǎng)絡內(nèi)或之間功能連接異常。功能連接為空間上不同腦區(qū)間連接的功能差異，而各種認知任務的完成依賴于腦區(qū)內(nèi)或腦區(qū)之間不同的功能連接。多數(shù)基于靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，TRD功能連接異常主要發(fā)生在默認網(wǎng)絡（default mode networks,DMN）、中央執(zhí)行網(wǎng)絡（central executive network,CEN）及凸顯網(wǎng)絡（salience networks,SN）等核心網(wǎng)絡中，因為它們參與TRD患者的情緒和行為調(diào)節(jié)及協(xié)調(diào)認知的過程[8]。

DMN主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex,MPFC）、后扣帶回皮層（posterior cingulate cortex,PCC）、前扣帶回皮層喙部（rostral anterior cingulate cortex,rACC）、雙側(cè)顳葉皮層、楔前葉、頂下小葉、海馬及海馬旁回等核心區(qū)域。DMN主要與大腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測、維持意識的覺醒、情緒的加工、自我內(nèi)省、情景記憶的提取等功能相關(guān)。一項Meta分析表明，DMN內(nèi)的MPFC和PCC，背內(nèi)側(cè)前額葉皮層（dorsal medial prefrontal cortex,DMPFC）、顳頂交界、外側(cè)顳葉皮層和顳極的功能連接增強與患者的思維反芻相關(guān)。這些區(qū)域過于活躍，可能導致TRD患者病理性內(nèi)省、自我關(guān)注增加、信息加工扭曲、內(nèi)心沖突及自殺意念等癥狀[9]，這是患者表現(xiàn)出自卑、自罪、自責、無價值感等情緒的神經(jīng)基礎。有研究以左右前、中、后海馬為感興趣區(qū)域，使用rsfMRI探索海馬神經(jīng)網(wǎng)絡的功能連接與TRD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)右中海馬與前海馬體、海馬旁、杏仁核和眶額回的功能連接低，左后海馬、右中海馬的功能連接與TRD患者的記憶障礙相關(guān)[10]。

CEN主要參與注意分配、工作記憶及任務切換。它是由背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）、后頂葉皮層（posterior parietal cortex,PPC）、背側(cè)前扣帶回皮層（dorsal anterior cingulate cortex,dACC）、顳下回、中央前回和小腦等區(qū)域組成[6]。一項Meta分析探討TRD患者腦網(wǎng)絡功能障礙發(fā)現(xiàn)，CEN內(nèi)的DLPFC與PPC功能連接較低[11]?；隗w素的形態(tài)計量學確定種子點的rs-fMRI研究表明，TRD患者右DLPFC及頂葉皮層、dACC的功能連接降低[12]。

SN的功能連接性反映情緒處理和情緒控制，其連接的異常可能導致抑郁癥的發(fā)生。SN是一個邊緣系統(tǒng)的網(wǎng)絡，主要由前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex,ACC）、杏仁核、前島葉等結(jié)構(gòu)組成。杏仁核與膝下前扣帶回皮層（subgenual anterior cingulate cortex,sgACC）是SN與TRD相關(guān)的重要腦區(qū)。研究表明，與正常人相比，TRD患者杏仁核與右ACC的功能連接降低，這可能導致ACC在邊緣區(qū)域的調(diào)節(jié)作用下降，從而產(chǎn)生抑郁情緒[12]。sgACC也是TRD發(fā)生的重要腦區(qū)。研究表明，TRD患者sgACC與眶額皮層、丘腦、海馬及杏仁核的功能連接增強[13]。sgACC和眶額皮層之間存在異常的功能連接，可能會導致TRD患者的絕望感[14]。有學者結(jié)合18FDG-PET和rs-fMRI研究TRD患者sgACC功能相關(guān)的失調(diào)區(qū)域及其代謝狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于健康對照者，TRD患者sgACC和右側(cè)額顳葉皮層之間表現(xiàn)出更強的功能連接；邊緣區(qū)域（如杏仁核和海馬體）之間的代謝較高，而額葉皮質(zhì)區(qū)域的代謝較低[15]。

TRD的發(fā)生不僅僅是孤立的腦網(wǎng)絡功能連接異常導致的，同時與涉及情感過程和認知功能大腦區(qū)域的連接性改變有關(guān)，主要發(fā)生在上述3個網(wǎng)絡之間。DMN與CEN之間異常的高連接，也許是TRD患者思維反芻和目標導向中行為缺陷的機制[8，11]。SN與DMN和（或）CEN之間較高的連接主要表現(xiàn)在sgACC與DLPFC之間的異常功能連接，使患者對負性情緒的控制能力下降，從而表現(xiàn)出抑郁情緒，但經(jīng)rTMS治療后可使其正?；痆16]。

2 腦網(wǎng)絡功能連接預測rTMS治療TRD的療效

現(xiàn)有研究表明，rTMS治療后TRD患者腦網(wǎng)絡異常的功能連接發(fā)生了顯著的變化，主要是由于改變了治療前抑郁相關(guān)的異常連接。

rTMS治療TRD的最佳刺激部位多選擇DLPFC。有研究使用機器學習方法，并結(jié)合血氧水平依賴信號研究DMN和SN網(wǎng)絡之間的基線功能連接，結(jié)果顯示DLPFC-rTMS區(qū)分有效與無效的準確性達0.85～0.95，特異度為0.92[17]。有研究對27例TRD患者進行為期5周的左側(cè)DLPFC-rTMS治療，結(jié)果顯示HAMD減分率為50%的有9例，HAMD評分下降與左側(cè)DLPFC和紋狀體之間功能連接降低有關(guān)，這表明左側(cè)DLPFC與紋狀體之間較高的功能連接能有效預測rTMS的療效[18]。有研究采用腦灌注SPECT探索DLPFC-rTMS治療效果，結(jié)果顯示基線時左側(cè)DLPFC與右小腦之間的連接增加對rTMS有較好的治療反應[19]。

近端rTMS誘導的神經(jīng)活動變化與解剖或功能上相互連接的遠端大腦區(qū)域的變化相關(guān)，例如在ACC。有研究以左側(cè)DLPFC為刺激靶點探索sgACC和rACC為種子點的基線功能連接預測rTMS的療效，結(jié)果顯示治療效果與基線sgACC和右側(cè)DLPFC較低的功能連接、rACC與左外側(cè)頂葉皮層較高的功能連接相關(guān)，其預測療效的準確性分別為0.84（靈敏度0.81，特異度0.86）和 0.76（敏感度 0.48，特異度 0.97）[20]。同樣，左側(cè)DLPFC-rTMS治療TRD患者，sgACC與眶額皮層較高的連接與更好的治療反應相關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，TRD患者經(jīng)左側(cè)DLPFC-rTMS治療，DMN內(nèi)的ACC與腹內(nèi)側(cè)扣帶回皮層的高功能連接預測療效的靈敏度、特異度分別為0.86、0.82；而SN內(nèi)的dACC與左背側(cè)前島葉高功能連接預測療效的靈敏度、特異度分別為1.00、0.82[21]。采用左側(cè)DLPFC-rTMS刺激治療使ACC與中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)（左DLPFC、尾狀核和伏隔核）連接增加，提示基線時較低的功能連接與更好的治療反應相關(guān)[22]。

多數(shù)研究表明，rTMS治療TRD的刺激靶點主要是左側(cè)DLPFC；但也有證據(jù)表明，DMPFC可能在TRD的情緒調(diào)節(jié)中起著更重要的作用。DMPFC-rTMS研究表明，DMPFC和左側(cè)杏仁核、左側(cè)DLPFC、雙側(cè)眶額皮質(zhì)、PCC之間的功能連接可以預測治療效果，其準確性為0.875～0.926[23]?；€時DMPFC與sgACC、內(nèi)側(cè)前額葉皮層之間功能連接較高，提示rTMS治療效果更好；基線時與殼核、丘腦、海馬和杏仁核之間功能連接較低，提示rTMS治療效果較好[24-25]。此外，DMPFC-rTMS治療效果與sgACC和島葉、殼核、海馬、杏仁核之間較低的基線功能連接有關(guān)[25]。基線時皮質(zhì)節(jié)點之間（如DMPFC與sgACC之間）較高的功能連接，皮質(zhì)與紋狀體之間（如DMPFC與殼核之間）、皮質(zhì)與丘腦之間（如DMPFC與背內(nèi)側(cè)丘腦之間）和皮質(zhì)與邊緣皮質(zhì)之間（sgACC與杏仁核、海馬）較低的基線連接均提示rTMS治療效果較好[25]。

3 小結(jié)

腦網(wǎng)絡使研究目標轉(zhuǎn)向大腦間的廣泛功能連接，從整體的角度來理解rTMS治療TRD的機制與療效。但rTMS治療TRD仍存在一些局限性：（1）由于TRD患者長期保持穩(wěn)定的藥物治療，故不能夠消除藥物對rTMS的影響；（2）研究過程中，患者可能接受不同的rTMS治療方案（高頻左側(cè)rTMS與間歇性爆發(fā)性θ波刺激方案），也可能影響腦網(wǎng)絡預測的效應；（3）多數(shù)研究樣本量較少，結(jié)果需要在多中心、大樣本隊列研究中進行復制；（4）多數(shù)研究是對短期治療的療效預測，較少涉及長期療效進行預測；（5）TRD的定義不盡相同，可能導致結(jié)果偏倚。因此，建議今后開展多中心、隨機雙盲、較長時間的對照研究，以探索腦網(wǎng)絡功能連接預測rTMS治療TRD的療效，為TRD患者提供新的治療方法。