管志偉，李欽峰

（天津市兒童醫(yī)院，天津 300400）

遺傳性血管性水腫（Hereditary angioedema，HAE）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，臨床上以反復發(fā)作、難以預測的皮膚和黏膜下水腫為特點，水腫可發(fā)生在任何部位，其中最致命的是上呼吸道黏膜水腫，可導致呼吸道阻塞，引發(fā)窒息甚至危及生命；其次水腫累及胃腸道黏膜及其他腹部臟器時，可表現(xiàn)為劇烈腹痛，伴惡心、嘔吐，與外科急腹癥很難鑒別，可能導致不必要的腹部手術。由于HAE發(fā)病率低，極其罕見，臨床常易誤診誤治，嚴重影響患者的生活質量和壽命，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。為了提高對該病的認識和重視程度，現(xiàn)將此病的概況及防治進展闡述如下。

1 HAE的概況

HAE最早于1876年由Milton首先描述，在1882年Quincke命名為“血管神經(jīng)性水腫（Angionurotic edema，ANE）”[1]，1888 年 Oslar[2]首次在臨床和遺傳學上描述了該病，將其命名為“遺傳性血管神經(jīng)性水腫（Aereditary angionurotic edema，HANE）”。1963 年，Donaldson 等[3]首先發(fā)現(xiàn) C1酯酶抑制物（Complement 1 esterase inhibilor，C1-INH）在HANE病理生理學中起到關鍵作用，歷時75年。自他們取得里程碑式的突破以來，這一遺傳性疾病的研究取得了重大進展。其中最重要的一點是，當“神經(jīng)性”或神經(jīng)因素的作用被認為太小而不能引起水腫時，刪除了“神經(jīng)性”一詞，該疾病的名稱被改為“HAE”。HAE的患病率約為1.5/100 000[4]，全美國只有約6 000～10 000例患者，我國目前尚無流行病學數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機制

隨著分子遺傳學領域的不斷擴展，對HAE病理生理學基礎研究的不斷深入，HAE主要分為以下幾個類型：①C1-INH缺乏的遺傳性血管性水腫，基因分子生物學機制為：C1-INH編碼基因11號染色體q11-13.1突變，SERPING1單基因突變，導致C1-INH缺乏（Ⅰ型，普通型）或功能缺陷（Ⅱ型，變異性），根據(jù)人類基因突變數(shù)據(jù)庫，截至2018年年中，C1-INH基因（SERPING1）區(qū)域已報告450多個不同的突變[5]。②因子Ⅻ、纖溶酶原基因（PLG）[6]突變，HAE-PLG患者以面部和舌體腫脹為多見。③血管生成素-1基因（ANGPT1）突變[7]。④致病基因不明的HAE[8]。C1-INH是血漿中一種光譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，是血漿中補體、纖溶、凝血和激肽形成幾大系統(tǒng)的重要調節(jié)因子，主要在肝實質內合成。2002年Han等[9]首先通過動物實驗證明緩激肽為HAE病理生理學的主要介質，起主導作用。補體調節(jié)蛋白C1-INH的缺乏減少了對接觸激肽系統(tǒng)激活的控制。當接觸系統(tǒng)激活時，酶原因子FXⅡ（FXⅡ）和血漿前激肽釋放酶（PKK）相互切割，產(chǎn)生活性蛋白酶FXⅡa和PKK。PKK切割高分子質量激肽原釋放緩激肽。緩激肽與B2受體（BKB2）結合，釋放一氧化氮（NO）、前列環(huán)素和內皮源性超極化因子，這些介質引起血管舒張、血管通透性增加和平滑肌收縮，進而導致液體外滲和血管水腫。

3 治療

HAE發(fā)病的炎性介質不是組胺，因此傳統(tǒng)的抗組胺藥物、糖皮質激素和腎上腺素治療無效。HAE的治療主要包括發(fā)作期的急性治療和緩解期的預防治療。傳統(tǒng)治療藥物主要包括弱化雄激素、抗纖維蛋白溶解劑，新鮮冷凍血漿（FFP）。隨著對HAE病理生理學機制的不斷探索，為HAE的診斷和治療開辟了新的前景，最近開發(fā)了越來越多可以視為靶向治療的藥物。這些藥物用于發(fā)作期的急性治療，可快速、安全、有效緩解HAE的臨床癥狀。下面分別進行詳細介紹。

3.1 發(fā)作期的急性治療

3.1.1 選擇性緩激肽B2受體拮抗劑 艾替班特：是一個合成的、包含10個氨基酸的多肽，與緩激肽結構類似，是一個強效的、選擇性的緩激肽B2受體拮抗藥，其能阻止緩激肽與其B2受體結合，從而對急性發(fā)作期HAE患者急性治療。本品于2008年9月首次在德國上市，同年10月在英國上市，2011年8月美國食品和藥物管理局（FDA）批準其為18歲及以上成年人C1-INH缺乏型HAE急性發(fā)作期對癥治療用藥[10]。

3.1.2 激肽釋放酶抑制劑 艾卡拉肽（Ecallantide）：是Dyax公司研制的人血漿激肽釋放酶抑制劑，是一種有選擇性、可逆性的強效血漿激肽釋放酶抑制劑，能減少高分子質量激肽原轉化為緩激肽。2009年底被FDA批準用于治療16歲及以上患者HAE急性發(fā)作，對皮膚、胃腸及喉部的血管性水腫均有較好效果，成為美國首個治療HAE急性發(fā)作的皮下制劑[11]。

3.1.3 C1-INH濃縮劑 Berinert：1985年德國csL Beong公司用巴氏消毒法從人血漿中得到純化C1-INH凍干制劑，1單位濃縮劑對應1 mL新鮮血漿中C1-INH平均量。2009年FDA批準用于青少年及成人HAE患者急性腹痛發(fā)作及面部血管性水腫，2012年又增加了用于喉部血管性水腫的適應癥。Berinert也被批準用于接受過醫(yī)療專業(yè)培訓后的患者自我使用[11]。這是美國首個獲準用于急性發(fā)作的治療藥物。

以上藥物尚未在我國批準上市，目前我國對急性HAE的治療主要是應用FFP。FFP含有C1-INH，可緩解包括皮膚水腫、喉頭水腫及胃腸絞痛等HAE急性發(fā)作癥狀，但少數(shù)患者腹痛癥狀反而加重，因為血漿含有能夠消耗已有C1-INH的基質蛋白或因血漿中含有導致水腫的血漿蛋白酶及其底物從而加重血管性水腫[12]。水腫急性發(fā)作后，給予2～3 U FFP，約30 min到數(shù)小時后，水腫逐漸消退。

3.2 緩解期的預防治療 預防治療主要包括短期預防和長期預防。短期預防適用于避免某一次即將可能誘發(fā)急性水腫所采取的措施。目前國內推薦的方法是在誘發(fā)因素發(fā)生前5 d給予達那唑或者氨甲環(huán)酸，持續(xù)使用至誘發(fā)因素終止后2 d。長期預防適用于所有明確診斷的患者，目的是減少HAE對日常生活的影響，防止致命性水腫的發(fā)生。我國長期預防的常用藥物包括：①弱化雄性激素，如達那唑、司坦唑醇、羥甲烯龍等；②抗纖溶藥物，如氨基己酸和氨甲環(huán)酸，此類藥物雖不如雄激素療效顯著，但可作為孕婦的選擇。

抗人血漿激肽釋放酶-拉那德魯單抗（Lanadelumab）的全人重組單克隆IgG1型抗體已被開發(fā)用于預防HAE發(fā)作。Lanadelumab的引入是預防的一個里程碑，因為這種藥物是用于皮下注射的，而且其長期作用允許1個月給藥1～2次，這對患者來說是相當便捷的[13]。

4 新療法開發(fā)

目前，口服藥物已成為開發(fā)主流。3個新的治療目標成為焦點：前激肽釋放酶、SERPING1基因和凝血因子Ⅻ。第二和第三階段實驗研究是口服激肽釋放酶抑制劑BCX7353用于急性治療和預防HAE發(fā)作[14]。IONIS-PKKRx，以PKK為靶點，制備了一種單鏈反義寡核苷酸（ASO），并在小鼠體內進行了檢測。PKK、ASO選擇性降低肝臟mRNA表達和血漿蛋白水平。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的第一階段研究中，接受電離PKKRx治療的健康志愿者的PKK水平實現(xiàn)了劑量依賴性降低[15]。由于FXⅡ是血漿接觸系統(tǒng)的主要發(fā)起者，有人推測抗-FXⅡa抗體對FXⅡa的抑制可能阻止HAE發(fā)作。在一項為期36 d的研究中，一種完全人IgG4型重組單克隆抗體（CSL312）在單次給藥后表現(xiàn)出較長的血漿半衰期，并延長了FXⅡa活性的抑制，可有效阻止C1-INH缺乏型HAEⅠ/Ⅱ型患者，甚至正常C1-INH的HAE患者血漿樣本接觸活化后緩激肽的形成，進而減少血管性水腫的形成[16]。

最近，一種新型的腺相關病毒介導（AAV）基因治療已經(jīng)發(fā)展起來。在一項新的小鼠HAE模型中，單次給藥編碼人C1-INH的AAV基因轉移載體可提供持續(xù)的循環(huán)C1-INH水平和顯著降低的血管通透性，這一點通過分析靜脈注射的伊藍染料在多個器官中的外滲得到了證實。早期的結果是令人鼓舞的，但是正式藥物安全性和毒理學的研究也是必要和慎重的[17]。

盡管在HAE的治療方面有了顯著進展，但主要是針對C1-INH缺乏型HAE的治療，隨著對HAE病理生理過程不斷的深入了解，可能會發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，為新制劑的研發(fā)提供可能。