葉夢(mèng)娜 江國(guó)平 劉鵬遠(yuǎn) 鄭培奮

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）與胃癌、消化性潰瘍、Hp 相關(guān)消化不良等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Hp 可引起胃微生物失調(diào)，改變胃內(nèi)微生物多樣性和群落結(jié)構(gòu)，并引起癌前病變[1]。長(zhǎng)期以來公共衛(wèi)生界對(duì)根除Hp 付出巨大努力，但目前Hp 全人群感染率仍超過50%[2]。近年來，益生菌因其有著相對(duì)安全性受到關(guān)注，微生態(tài)療法為Hp 的治療帶來新的思路。

1 幽門螺旋桿菌治療現(xiàn)狀及存在的問題

研究亞太地區(qū)Hp 原發(fā)性耐藥的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧及Meta 分析顯示，Hp 原發(fā)耐藥總平均發(fā)生率克拉霉素為17%（中國(guó)高于15%），甲硝唑?yàn)?4%（中國(guó)高于40%），左氧氟沙星為18%（中國(guó)高于20%），阿莫西林為3%，以及四環(huán)素為4%。其中克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率隨時(shí)間顯著上升，在克拉霉素耐藥率高于20%的國(guó)家，包含克拉霉素的三聯(lián)療法、序貫療法和聯(lián)合療法療效均低于80%[3]。應(yīng)對(duì)其耐藥率的上升，目前廣泛認(rèn)為鉍劑四聯(lián)療法優(yōu)于三聯(lián)療法[4]。在第五次全國(guó)Hp 感染處理共識(shí)中也推薦鉍劑四聯(lián)（PPI+鉍劑+2 種抗菌藥物）作為主要根除Hp 方案，而抗生素種類疊加易造成胃腸道副反應(yīng)，短期即可引起腸道微生物群失調(diào)，從而產(chǎn)生其他不良反應(yīng)[5]，由此導(dǎo)致較高的失敗率。因此，當(dāng)今醫(yī)學(xué)界亟需明確在根除率、不良反應(yīng)、患者依從性、成本-效益比等諸多方面更具優(yōu)勢(shì)的Hp 根除方案。

2 益生菌在幽門螺旋桿菌根除中嶄露頭角

2.1 益生菌簡(jiǎn)介 益生菌目前被定義為“當(dāng)以足夠數(shù)量施用時(shí)，可使宿主獲得健康益處的活微生物”[6]。益生菌是微生態(tài)制劑（包括益生菌、益生元、合生元）中應(yīng)用最為廣泛的一種，依據(jù)菌株來源及其作用機(jī)制，可以分為原籍菌制劑、共生菌制劑、真菌制劑。原籍菌制劑菌株是人體腸道原籍菌群來源的菌株，服用后可直接補(bǔ)充，如雙歧桿菌、酪酸梭菌、乳桿菌、糞鏈球菌等。共生菌制劑的菌株來源于人體腸道外，可促進(jìn)原籍菌生長(zhǎng)、繁殖，或直接發(fā)揮作用，如枯草桿菌、芽孢桿菌等。包括布拉酵母菌的真菌制劑亦可通過特定的作用機(jī)制發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[7]。

2.2 益生菌臨床應(yīng)用療效 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)試驗(yàn)將受試者分成了四組，分別為三聯(lián)療法組、三聯(lián)療法+復(fù)合乳酸菌組、四聯(lián)療法組、四聯(lián)療法+復(fù)合乳酸菌組，療程均14 天，比較了四組的Hp 根除率及不良反應(yīng)發(fā)生的情況，四組根除率依次為64.0%、78.0%、86.7%、95.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率依次為26.0%、14.0%、25.3%、12.7%。聯(lián)用益生菌組患者對(duì)比單純?nèi)?lián)、四聯(lián)獲益更大，四聯(lián)+益生菌組在根除率及減少不良反應(yīng)兩方面都占據(jù)最佳優(yōu)勢(shì)，同時(shí)證明三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌的根除率依然低于四聯(lián)療法[8]，這表明鉍劑仍無法被益生菌所替代。另有其他Meta 分析也得出相同結(jié)論：四聯(lián)療法根除率高于三聯(lián)加益生菌，益生菌與鉍劑四聯(lián)方案療效最佳[9]。

也有研究認(rèn)為，益生菌作為一種輔助并不能提高Hp 的根除率甚至不能減少不良反應(yīng)[10]。各試驗(yàn)結(jié)果與菌株特異性、劑量、療程、患者個(gè)體差異有較大關(guān)系，后續(xù)仍需更大規(guī)模臨床研究以進(jìn)一步明確益生菌療效。

2.3 益生菌作用機(jī)制 益生菌提高根除率機(jī)制較為復(fù)雜，近年來不斷開展的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已從多個(gè)角度進(jìn)行了探索，并發(fā)現(xiàn)其療效具有菌株特異性，具體機(jī)制包括以下幾點(diǎn)。

2.3.1 維持胃腸道菌群穩(wěn)態(tài) Hp 胃內(nèi)定植擾亂了微生態(tài)平衡，這影響了來自免疫和正常菌群的Hp 抵抗，而從進(jìn)一步增加了Hp 感染的易感性[11]。不僅如此，由于抗生素對(duì)目標(biāo)微生物和共生微生物都有影響，殺滅Hp 的同時(shí)不可避免的要以胃腸道微生態(tài)紊亂為代價(jià)，而其后果與根除Hp 治療相關(guān)不良反應(yīng)及耐藥性有關(guān)[5，12]。有研究顯示，聯(lián)用和非聯(lián)用益生菌的組別經(jīng)治療后雖腸道菌群多樣性均下降，但益生菌組的香農(nóng)多樣性指數(shù)仍高于抗生素組[12]。兩組耐藥菌比例均增加，但益生菌組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。耐藥菌可通過水平基因轉(zhuǎn)移將耐藥基因傳播給其他病原菌和共生菌，對(duì)未來抗生素的應(yīng)用產(chǎn)生嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。補(bǔ)充益生菌可以減少腸道微生物的波動(dòng)，抑制耐藥菌的生長(zhǎng)。

2.3.2 減少Hp 在胃黏膜的粘附、定植 Hp 能夠粘附于胃上皮細(xì)胞是其進(jìn)行黏膜定植的必要條件[13]。Hp 表面有多種粘附因子如中性粒細(xì)胞激活蛋白、路易斯抗原、熱休克蛋白等，與胃黏膜上皮細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合介導(dǎo)其在胃黏膜的定植[11]。有研究證實(shí)，約氏乳桿菌La1（LC1）可以降低沙土鼠胃Hp 總定植水平，在體外能夠抗Hp 運(yùn)動(dòng)和黏附活性[14]。Sakarya和Gunay[15]體外實(shí)驗(yàn)表明，布拉氏酵母菌有著神經(jīng)氨酸酶活性，能去除表面α-2，3 連接的唾液酸，進(jìn)而抑制Hp 對(duì)上皮細(xì)胞的粘附。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，從人分離的發(fā)酵乳桿菌UCO-979C 可在非生物及細(xì)胞模型上形成生物膜，在細(xì)胞模型中對(duì)Hp 的粘附抑制高達(dá)83.1%，為進(jìn)一步體內(nèi)研究提供支撐[16]。羅氏乳桿菌與Hp 具有相同的糖脂結(jié)合特性，通過競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合共同受體達(dá)到抑制Hp 作用[17]。

2.3.3 產(chǎn)生抑制Hp 的物質(zhì) 主要包括細(xì)菌素、乳酸等。不同的益生菌產(chǎn)生不同的抗菌物質(zhì)。羅氏乳酸桿菌分泌的羅氏菌素能夠下調(diào)如空泡毒素A 基因（VacA）、鞭毛蛋白A 基因（flaA）等毒力基因的表達(dá)水平，抑制Hp 的生長(zhǎng)，顯著減少Hp 菌落數(shù)量[18]。大多數(shù)乳酸菌產(chǎn)生乳酸，能夠降低Hp 周圍的pH 起到抑制作用[19]，并且可以降低Hp 所產(chǎn)生的尿素酶活性[11]以及使Hp 球形轉(zhuǎn)化等[20]。

2.3.4 減輕炎癥反應(yīng) 胃黏膜上Hp 的定植能夠誘導(dǎo)多種免疫應(yīng)答導(dǎo)致黏膜上皮損傷，目前認(rèn)為以Th1型免疫反應(yīng)為主[11]。益生菌能夠影響核因子-κB（NFκB）等信號(hào)通路降低白介素-8（IL-8）等致炎因子水平，減少胃黏膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)促進(jìn)白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）等抗炎因子的生成，多途徑減輕局部炎癥反應(yīng)[21-23]。

2.3.5 其他作用 益生菌能穩(wěn)定黏膜屏障，如釋放生物活性分子、產(chǎn)生免疫球蛋白A（IgA）等，防止病原體對(duì)黏膜屏障的破壞，其聚集特性也對(duì)病原菌產(chǎn)生了一定的抑制作用[24]。

3 益生菌臨床應(yīng)用突破點(diǎn)

3.1 益生菌菌株的選擇 在一項(xiàng)研究中，2 株從健康人的胃中分離出的羅氏乳桿菌被認(rèn)為是最適合用作抗微生物性胃疾病的潛在益生菌，該菌株表現(xiàn)出良好的生存能力、較強(qiáng)的抗Hp 和抗氧化活性以及適當(dāng)?shù)募夹g(shù)特性，是有前途的益生菌候選菌株[25]。其他如布拉氏酵母菌、復(fù)方嗜酸乳桿菌片、雙歧三聯(lián)活菌膠囊、凝結(jié)芽孢桿菌都有不錯(cuò)的效果，尤其布拉氏酵母菌，在減少不良反應(yīng)方面效果更佳[26]。也有學(xué)者在分析混合菌株對(duì)比單一菌株的療效或耐受性持不同意見[9，27]，進(jìn)一步明確益生菌菌株的選擇對(duì)更廣泛地走向臨床具有重要意義。

3.2 添加益生菌時(shí)機(jī)及其療程 依據(jù)成本-效益比，聯(lián)合益生菌治療的14 天方案更加適于在臨床上推廣[28]。石曉光[9]的Meta 分析推薦益生菌的使用應(yīng)在治療前和整個(gè)治療過程中，最佳使用時(shí)間為2 周以上。鑒于抗生素對(duì)微生物產(chǎn)生的影響，建議抗生素與益生菌的服用時(shí)間間隔2～3h 左右[19]。此外，鉍劑對(duì)益生菌有抑制作用，兩者應(yīng)在不同時(shí)間服用[9]。

3.3 使用益生菌的安全性 在對(duì)部分患者使用益生菌前，必須合理評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與效益。益生菌相關(guān)并發(fā)癥（如菌血癥）已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，尤其對(duì)于免疫功能低下、危重病人或是留置中心靜脈導(dǎo)管的患者，且大多數(shù)與布拉氏酵母菌有關(guān)。因此在使用之前需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在給藥期間正確處理益生菌，包括使用時(shí)戴手套、藥物膠囊不應(yīng)在中心靜脈導(dǎo)管患者附近打開、避免布拉氏酵母菌的腸內(nèi)給藥等[29]。接受營(yíng)養(yǎng)支持的患者可通過胃pH 的影響或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等緣故增加益生菌存活率，這增加了益生菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，另外細(xì)菌移位、免疫功能不全也對(duì)此產(chǎn)生一定的影響[30]。因此，對(duì)免疫低下、危重、腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持的患者應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎使用，密切監(jiān)測(cè)。

4 小結(jié)與展望

隨著抗生素耐藥性的增加，目前以鉍劑四聯(lián)為主的Hp 根除方案引起的對(duì)胃腸道刺激、擾亂消化道正常菌群、產(chǎn)生耐藥等副作用使國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者不斷探索兼具有效根除率和副作用可控的新療法。益生菌作為一種佐劑在臨床應(yīng)用中可提高Hp 根除率和（或）減少根除過程中的不良反應(yīng)，在免疫與非免疫方面都呈現(xiàn)出相應(yīng)的作用。目前臨床上常用的益生菌包括乳酸菌、雙歧桿菌等，選用何種益生菌、選擇單一菌株或混合菌株，以及明確添加益生菌的時(shí)間節(jié)點(diǎn)、劑量、療程對(duì)指導(dǎo)未來Hp 根治具有重要意義。益生菌的聯(lián)用為常規(guī)根治Hp 方案注入了新鮮的血液、昭示著可期的未來，繼續(xù)深入基礎(chǔ)研究和更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)仍是前進(jìn)之路和努力的方向。