陳煜陽 裘 濤

卒中是一種突發(fā)起病的腦血管循環(huán)障礙性疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點，是中國疾病相關(guān)殘疾的首要原因。其中缺血性卒中發(fā)病率和患病率約占所有卒中的69.6%和77.8%[1]，而中國首次缺血性卒中的年發(fā)病率近年增加了8.3%[2]。因其治療時間窗的限制及并發(fā)癥復(fù)雜且難以控制，導(dǎo)致截至目前治愈率仍很低。然而，除了傳統(tǒng)危險因素之外，新的危險因素的發(fā)掘與防治亦至關(guān)重要。大量研究表明，腸道菌群可能是一類新的腦血管病危險因子，其不僅影響宿主營養(yǎng)、代謝、免疫等方面，還參與了對大腦發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、焦慮抑郁及認(rèn)知功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的調(diào)節(jié)[3]，甚至可通過細(xì)菌代謝產(chǎn)物或免疫機制影響卒中的發(fā)生發(fā)展。

1 缺血性卒中對腸道菌群的影響

腸道菌群失調(diào)是缺血性卒中的重要病理生理學(xué)結(jié)果，從動物實驗和臨床研究中都可以觀察到直接的證據(jù)。在動物實驗中，大腦中動脈阻斷（MCAO）小鼠術(shù)后的腸道菌群與假手術(shù)組存在著顯著差異，其關(guān)鍵特征表現(xiàn)為物種多樣性的顯著減少[4]。研究表明，MCAO 小鼠術(shù)后糞便中蛋白胨鏈球菌（peptococcaceae）和普雷沃氏菌（prevotellaceae）的相對豐度降低[5]，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansia muciniphila）和梭菌增加[6]。同時，缺血性卒中也導(dǎo)致腸道菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，MCAO 小鼠糞便中乙酸濃度降低，戊酸和異戊酸增加，其可能與去甲腎上腺素釋放和去甲腎上腺素能神經(jīng)相關(guān)[5]。

在臨床研究中，同樣發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性與健康人群存在顯著差異，雙歧桿菌（bifidobacterium）、巨單胞菌（megamonas）、布勞特氏菌（blautia）、霍爾德曼氏菌（holdemanella）和梭狀芽胞桿菌（clostridium）的豐度明顯增加，同時血清半胱氨酸和三酰甘油的含量顯著增高[7]。

缺血性卒中發(fā)生后，高達(dá)50%的患者可出現(xiàn)消化道并發(fā)癥，包括吞咽困難、消化道出血、便秘或失禁等，導(dǎo)致腸道上皮明顯壞死和脫落，腸道屏障被破壞，腸道通透性增加[8]，同時伴隨著腸道免疫系統(tǒng)激活，這可能是缺血性卒中影響腸道菌群的潛在機制。

2 腸道菌群對缺血性卒中的影響

2.1 腸道菌群影響缺血性卒中的發(fā)生 腸道菌群與許多卒中危險因素直接相關(guān)，包括高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、衰老、血管功能障礙和肥胖等。Zeng等[9]發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險卒中患者的腸道菌群特征表現(xiàn)為機會病原體的富集，產(chǎn)丁酸鹽菌豐度和糞便丁酸鹽濃度的降低，而這些特征正與急性卒中患者腸道菌群相似。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可能是糖代謝異常、動脈粥樣硬化等危險因素誘導(dǎo)卒中的原因之一[10-11]。因此，腸道菌群失調(diào)間接增加了卒中的風(fēng)險[12]。

腸道菌群失調(diào)通過代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)卒中危險因素的發(fā)生。其產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，如丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽，促進(jìn)高血壓發(fā)生[13-14]，同時增加肝臟中三酰甘油生成，導(dǎo)致肥胖產(chǎn)生，并降低糖耐量[15-16]。其產(chǎn)生的三甲胺-氮氧化物（TMAO）會影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和激活血小板，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的主要原因[17]。

進(jìn)一步研究表明，腸道菌群失調(diào)可能通過慢性低度炎癥，激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)而誘導(dǎo)卒中危險因素的發(fā)生。營養(yǎng)過剩的飲食對腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性具有破壞作用，通過激活Toll 樣受體（toll-like receptor，TLR）和誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的釋放，可在腸道中引起慢性低度炎癥，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化和2型糖尿病的發(fā)生[17-18]。此外，腸道菌群失調(diào)所產(chǎn)生的脂多糖可促進(jìn)核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）途徑的激活，這兩種途徑都與胰島素抵抗的發(fā)生和肌肉、脂肪組織、肝臟、下丘腦中胰島素信號的缺乏有關(guān)，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[19]。

缺血性卒中患者及高風(fēng)險卒中患者和健康人群的糞便中腸道菌群的相對結(jié)構(gòu)和多樣性存在顯著差異，腸道菌群或為預(yù)測缺血性卒中發(fā)病的潛在方法。

2.2 腸道菌群影響缺血性卒中的預(yù)后 缺血性卒中的預(yù)后與腸道菌群失調(diào)顯著相關(guān)。Spychala 等[20]發(fā)現(xiàn)，通過糞便移植管飼法（FTG）改變年幼小鼠的腸道菌群，使其類似于衰老小鼠后，增加MCAO 小鼠的死亡率，降低其行為能力，并增加血清細(xì)胞因子水平。相反，將衰老小鼠的腸道菌群改變?yōu)轭愃朴谀暧仔∈蟮哪c道菌群，增加MCAO 小鼠的存活率并提高卒中后恢復(fù)率。

腸道菌群通過多種方式影響卒中的預(yù)后。Shim和Wang[21]發(fā)現(xiàn)，卒中后腸道菌群易位增加了卒中后感染的途徑。腸道菌群還可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)（如脂多糖和淀粉樣蛋白），這些物質(zhì)可通過循環(huán)系統(tǒng)或迷走神經(jīng)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥，加重腦損傷[22]。同時，腸道菌群失調(diào)可通過改變T 細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，影響卒中預(yù)后[23]。Singh 等[4]將卒中后腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)腸源性促炎性T 淋巴細(xì)胞（TH1和TH17 細(xì)胞）向腦梗死部位轉(zhuǎn)運，加重MCAO 小鼠的腦損傷。

腸道菌群對缺血性卒中亦具有腦保護(hù)作用。通過給藥減少腸道菌群的小鼠在誘導(dǎo)缺血后出現(xiàn)存活率惡化[24]，缺乏分節(jié)絲狀菌（SFB）的小鼠則有腦梗死面積更大[25]，而無菌MCAO 小鼠的梗死體積甚至分別比無細(xì)菌和無特定病原體的小鼠擴大了50%和300%。細(xì)菌定植的缺乏導(dǎo)致缺血性半球中促炎細(xì)胞因子表達(dá)顯著增加[26]，同時對小鼠T 細(xì)胞極化以及免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響[25]。因此，在腸道菌群的控制下，卒中后可能存在一種由淋巴細(xì)胞驅(qū)動的保護(hù)性神經(jīng)炎癥。

在缺血性卒中后，腸道菌群表現(xiàn)出雙向作用，可能是由于實驗樣本量較少所產(chǎn)生的誤差，或其本身就存在雙向作用，因而需要進(jìn)一步實驗以明確。

3 腸道菌群影響卒中后精神疾病

卒中后焦慮及卒中后抑郁在臨床中常見，約有21%的卒中患者會罹患卒中后焦慮[27]，30%～50%的卒中患者會罹患卒中后抑郁[28]，不僅嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能障礙的康復(fù)，還加重卒中患者死亡風(fēng)險以及家庭負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁和焦慮患者腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為菌群豐度和多樣性的減少[29]。Li 等[30]發(fā)現(xiàn)，卒中后腸道菌群失調(diào)，通過微生物群-腸-腦軸調(diào)節(jié)海馬促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)抑郁和焦慮的產(chǎn)生。在有限的小型研究中，大多證實益生菌可有助于減輕抑郁癥狀[31]，但仍需更高質(zhì)量和更大樣本量的進(jìn)一步研究。

卒中后認(rèn)知障礙是缺血性卒中后導(dǎo)致殘疾的重要因素，有44%的卒中患者出現(xiàn)整體認(rèn)知能力受損，有限的新證據(jù)表明腸道菌群在認(rèn)知障礙中起著重要的作用。卒中后腸道菌群組成發(fā)生變化，觸發(fā)神經(jīng)炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[32]。同時，卒中作為外源性應(yīng)激對腸道菌群產(chǎn)生干擾，引起胃腸道炎癥，從而導(dǎo)致記憶障礙[33]。

腸道菌群與焦慮、抑郁和認(rèn)知障礙相關(guān)的研究已較為成熟，然而其如何參與卒中后精神疾病的發(fā)生發(fā)展尚不明確，炎癥反應(yīng)或在其中起主要作用。

4 小 結(jié)

綜上所述，缺血性卒中改變了腸道菌群的組成和代謝，而腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物和免疫活動以及宿主間的相互作用，形成一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，影響卒中的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后以及并發(fā)的精神疾病。腸道菌群與缺血性卒中具有相關(guān)性，可為缺血性卒中的預(yù)防和治療提供新的途徑，但仍期待更多的研究。