蘭江麗，馮繼峰，鄭劍秋

先天性心臟?。╟ongenital heart disease CHD）是最常見的先天畸形，一項廣西壯族自治區(qū)169 萬例胎兒主要出生缺陷的研究中，復雜CHD 發(fā)生率排在首位為 0.9‰［1］。 隨著外科技術水平的發(fā)展和心肺轉流（cardiopulmonary bypass， CPB）技術的廣泛運用［2］，大多數(shù)CHD 患兒均能在早期接受手術治療。 雖然手術治療效果良好，但術后并發(fā)癥亦是大家關注的重點。 嬰幼兒心臟手術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率在2%～25%，是其術后致死、致殘的重要原因［3］。 右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種臨床多用途藥物，主要通過高選擇性、短效激活α2－腎上腺素受體介導其多種效應［4］，在兒科心臟手術麻醉中具有多種應用［5］，同時有關DEX 具有潛在器官保護效應為當下研究的熱點。 探索DEX 的腦保護作用對提高 CHD 患兒的術后生存率及生活質量有積極的意義，本文就DEX 在小兒CPB 下心臟直視手術中的應用及其腦保護作用的相關研究進展進行綜述。

1 DEX 在小兒CPB 下心臟直視手術中的應用

雖然DEX 目前尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于兒童，但它在兒科領域（超過說明書）應用范圍取得了一定的進展，如在小兒CPB 下心臟手術麻醉中有不同的臨床應用，并表現(xiàn)出許多優(yōu)秀的治療效果［5－7］。 甚至在嬰幼兒 CPB 下心臟手術中亦可以安全使用，Zimmerman 等［8］研究了 CPB 對嬰幼兒DEX 的清除率和分布容積、鎮(zhèn)靜效果及耐受程度的影響，從而提出了接受CPB 手術的嬰幼兒使用DEX 劑量建議。 Zuppa 等［9］的一項多中心研究則納入 122 例 0 ～ 180 d 在 CPB 下手術的 CHD 患兒，確定DEX 嬰幼兒的藥物代謝動力學（pharmacokinet?ics，PK），建立并驗證PK 模型和劑量，為麻醉醫(yī)師在嬰幼兒CPB 手術麻醉時采用適合的DEX 劑量策略提出建議。

1.1 DEX 作為麻醉前用藥 DEX 作為麻醉前用藥，具有不同于成人的多樣化的給藥方式及作用。Faritus 等［10］的研究證明了CHD 患兒入手術室前45 min 口服 DEX 2 μg／kg，相比于口服咪達唑侖 0.5 mg／kg（總量＜15 mg），焦慮評分更佳和更易接受面罩。 而 Messeha 等［11］的研究證明 CHD 患兒麻醉誘導前 30 min，DEX 滴鼻 0.1 μg／kg 在鎮(zhèn)靜分數(shù)、焦慮分數(shù)、兒童與父母的分離分數(shù)等指標均優(yōu)于咪達唑侖 0.2 mg／kg。

1.2 DEX 作為術中全身麻醉輔助用藥 DEX 作為術中全身麻醉輔助用藥，越來越多的證據(jù)證明其可產(chǎn)生一系列有益的效應。 一項較早前的研究闡述了在30 例CPB 心臟手術的小兒患者DEX 的應用效果，發(fā)現(xiàn)應用 DEX［負荷量 0.5 μg／kg，10 min 注完，維持量 0.5 μg／（kg·h）］后在切皮過程中動脈血壓和心率均明顯下降，對照組心率和動脈血壓在切皮至CPB 結束均明顯增加。 兩組的血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素及血糖相對于基礎值均明顯增加，對照組均明顯高于DEX 組。 據(jù)此認為嬰幼兒心臟手術中應用DEX 可引起心率和動脈血壓下降，并降低皮質醇、兒茶酚胺和血糖水平緩解外科手術刺激誘發(fā)的血流動力學波動及神經(jīng)內(nèi)分泌反應［12］。此后類似的研究逐漸增多，Amula 等［13］的研究證明DEX 為兒童心臟手術后早期拔管的獨立相關因素；Pan 等［14］分析了 5 項隨機對照試驗和 9 項觀察性研究，涉及2 229 例CHD 患者，發(fā)現(xiàn)術中使用DEX的患兒血流動力學更穩(wěn)定，測量血糖水平和血漿皮質醇水平較低，術后機械通氣的時間較短，芬太尼或嗎啡的需要量較少；Ortmann 等［15］對 309 例 6 個月以下先天性心臟病CPB 下手術的嬰兒進行回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)法洛四聯(lián)癥、大動脈轉位、完全性房室通道三類為發(fā)生快速性心律失常高風險患兒，DEX 治療可降低其發(fā)生率。

1.3 DEX 作為在術后ICU 治療期間的鋪助用藥 作為在術后 ICU 治療期間的鋪助用藥，DEX 被Chrysostomou 等［16］第一個報道用于小兒心臟手術后的鎮(zhèn)靜治療，可以減少蘇醒期譫妄、躁動的風險［5］。Garisto 等［17］的研究表明，在接受復雜 CHD 治療的48 例 30 d ～ 24 個月患兒中，接受 0.5 mg／（kg·h）DEX 治療的患兒可減少連續(xù)使用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物 72 h 的戒斷癥狀發(fā)作。 Li 等［18］選擇了9 項合格研究，包括1 851 例接受心臟手術的小兒進行薈萃分析，結果表明，DEX 治療組術后交界性異位心動過速發(fā)生率（5.1%）顯著低于對照組（12.1%）。 但是 Shuplock 等［19］對 1 593 例 CHD 接受心臟手術的患者進行的研究表明，468 例在手術后即刻使用DEX 與1 125 名對照比較，DEX 治療組緩慢性心律失常發(fā)生機率呈劑量依賴性增加。 這些臨床的應用經(jīng)驗都值得參考和借鑒，期望在應用及研究過程中能夠發(fā)掘出DEX 更優(yōu)秀的潛能。

2 DEX 的腦保護作用研究

2.1 DEX 腦保護的作用機制 α2腎上腺素受體（α2adrenergic receptor， α2ARs）是 G 蛋白偶聯(lián)受體，可響應腎上腺素和去甲腎上腺素并偶聯(lián)至G 蛋白的 Gi／o 家族，DEX 是一種高度選擇性 α2ARs 激動劑［20］。 在腦內(nèi)腦干藍斑核是 α2ARs 最密集的區(qū)域，是大腦內(nèi)負責調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的關鍵部位，又是下行延髓去甲腎上腺素能通路的起源，其在傷害性神經(jīng)遞質調(diào)控中起著重要作用，是DEX 的主要作用靶點［21］。

目前DEX 腦保護作用機制主要有：①抑制交感神經(jīng)興奮，調(diào)節(jié)兒茶酚胺水平，弱化腦缺血導致的兒茶酚胺釋放現(xiàn)象［22］；②減少谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質的釋放［23］；③抑制炎癥反應［24］；④抑制氧化應激反應［25］；⑤抑制神經(jīng)元細胞凋亡［26］；⑥調(diào)節(jié) IF－1α、血管內(nèi)皮生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達。

2.2 DEX 在動物和體外實驗的腦保護作用研究 近年來不少動物及體外實驗對DEX 的腦保護作用進行了研究，獲得了一定的成果。 在動物研究中，Zhang 等［27］的研究表明，在生理條件下 DEX 處理的新生幼鼠在野外和水迷宮測試中較未處理組表現(xiàn)好，可能是通過激活神經(jīng)膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子／神經(jīng)細胞黏附分子環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein， CREB）信號促進海馬神經(jīng)形成和突觸重塑，從而增強大鼠幼崽的空間學習和記憶能力。 Xiong 等［26］的研究討論DEX 對CPB 大鼠腦損傷的保護作用，其實驗表明DEX 處理組與未處理組比較，經(jīng)CPB 的大鼠海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元細胞排列有序；激活的蛋白酪氨酸激酶2／信號轉導與轉錄活化因子（JAK2／STAT3）通路被抑制；IL－6、IL－10、S100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、Caspase－3 和 Bax等因子水平下調(diào)。 闡明DEX 的腦保護作用可能與抑制JAK2／STAT3 途徑的激活從而降低炎癥反應，并抑制神經(jīng)元凋亡有關。

在體外細胞實驗，Wu 等［28］研究了 DEX 對PC12 細胞（神經(jīng)細胞株，大鼠腎上腺髓質嗜鉻瘤分化細胞）受到氧化損傷的保護作用，他們將PC12 細胞用過氧化氫孵育24 h，處理組先用DEX 預處理30 min，發(fā)現(xiàn)DEX 處理組減弱細胞活力下降、減少細胞凋亡以及活性氧的產(chǎn)生，闡明DEX 通過調(diào)節(jié)miR－199a ／低氧誘導因子－1α 防止 PC12 細胞發(fā)生氧化損傷。

2.3 DEX 在麻醉藥物對發(fā)育中神經(jīng)的毒性的保護作用研究 目前為止，幾乎所有的臨床前研究結果都表明，新生兒暴露于麻醉藥物會導致急性神經(jīng)細胞損傷和遲發(fā)性認知障礙［29］。 研究者們期望有替代或者緩解策略來減輕這種不利影響，DEX 似乎提供了這種可能性，并且在很多動物實驗中得到了證實，如咪達唑侖可以抑制神經(jīng)干細胞的增值并誘導新生兒的神經(jīng)細胞凋亡。 Lei 等［30］的實驗在新生大鼠中使用DEX 聯(lián)合咪達唑侖治療，可增強咪達唑侖抑制的神經(jīng)干細胞的細胞增殖、活力；可減少咪達唑侖誘導的細胞凋亡及氨基末端激酶和磷酸化的p38絲裂原活化蛋白激酶（p－P38）的表達。 闡明保護對咪達唑侖誘導的神經(jīng)損傷，抑制JNK 和絲裂原激活的蛋白激酶途徑可能是一個關鍵點。 還有丙泊酚引起的神經(jīng)毒性，Xiao 等［31］的研究證明了 DEX 預處理的幼鼠通過增強磷脂酰肌醇－3－羥激酶／蛋白激酶信號傳導減弱了異丙酚對發(fā)育中大腦海馬產(chǎn)生的長期神經(jīng)毒性損傷。 又如大量證據(jù)表明異氟烷能增加幼鼠神經(jīng)細胞死亡，Wang 等［23］研究了 DEX 通過調(diào)節(jié)N－甲基－D－天冬氨酸受體亞基NR2A，NR2B和興奮性氨基酸轉運蛋1 等機制，可以減少異氟烷誘導的神經(jīng)毒性，從而保護發(fā)育中的大腦免受揮發(fā)性麻醉藥物誘導的神經(jīng)細胞損傷。 但隨著研究的深入出現(xiàn)了不同的聲音，Pere Zoghbi 等的［32］研究發(fā)現(xiàn)，在不同劑量的七氟烷中使用DEX 時，對發(fā)育中的大鼠大腦有著不同的影響。 新生大鼠在低劑量的DEX（1 μg／kg）與麻醉劑量的七氟烷（2.5%）共同給藥時，改善了七氟烷誘導的腦細胞凋亡，具有腦保護作用，但在亞麻醉劑量的七氟烷（1.1%）下較高劑量的 DEX（5 μg／kg 以上）卻有害且導致更多的腦細胞焦亡，可能與高劑量的DEX 對腎上腺素能受體的非選擇性作用有關，但確切機制還需進一步研究。

2.4 DEX 在小兒CPB 下心臟直視手術中的腦保護作用研究 小兒心臟直視手術需要在CPB 下進行，CPB 技術為直視下的心臟手術提供了可行性和安全保障，但會使機體產(chǎn)生極大的生理紊亂和病理變化。 而CPB 期間大腦處于不同程度的缺血、缺氧狀態(tài)，其產(chǎn)生的傷害性刺激是導致心臟手術腦損傷的主要原因［3］。 嬰幼兒的發(fā)育期大腦處于高代謝狀態(tài)，對不穩(wěn)定的血流動力學和缺血性損傷更敏感，更易導致神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)功能的延遲和損傷。 有研究證實，CHD 存活者在運動、認知和感覺等神經(jīng)發(fā)育受到損害，這些缺陷可以延伸到青春期和成年初期［33］。因此，研究神經(jīng)保護策略具有極大的意義及潛力。

DEX 通過調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷相關因子改善腦組織中的氧代謝，發(fā)揮腦保護作用。 Gong 等［34］招募了80 名0～3 歲接受手術治療的CHD 患兒分成兩組進行隨機單盲對照研究。 與對照組相比，麻醉期間使用DEX 的患兒，心率、平均動脈壓、中心靜脈壓均顯著降低，而頸靜脈血氧飽和度顯著升高，同時與神經(jīng)損傷關系密切的因子NSE 和S100β 蛋白的水平顯著降低。

Huang 等［35］的研究分析了 256 名年齡小于 2歲的 CPB 手術患兒，DEX 組在圍手術期以 0.25 μg／（kg·h）連續(xù)靜脈泵入 DEX 4 ～6 h，直至藥物累積劑量為 1～1.5 mg／kg，在術后第 12 個月通過第三版貝利嬰幼兒發(fā)展量表（Bayley－）和韋克斯勒學前和小學智力簡表（Wechsler 智力簡表）進行神經(jīng)發(fā)育評估和智商（intelligence quotient， IQ）評分。 處理組與未處理組相比，兩組之間的運動、社交和情緒綜合評分沒有統(tǒng)計學差異，但DEX 組患兒的認知、語言和適應行為綜合評分顯著提高，IQ 得分有增高的趨勢，表明DEX 可改善CPB 后的早期神經(jīng)發(fā)育和認知障礙。 目前這方面的研究仍相對較少，期望更多進一步深入的研究，并與基礎研究相結合，以得到更多啟示，能夠更好地再運用于臨床。

3 小 結

DEX 在小兒的超說明書用藥已被大量研究及實踐證明具有一定的臨床價值，在包括小兒CPB 手術等的越來越多的領域應用，并且日趨規(guī)范、成熟。但是DEX 的器官保護作用研究目前仍處于起步階段，還有許多未明了的潛在機制值得進一步探索，以期為臨床用藥提供依據(jù)和新思路。