任東雪， 陳鵬程， 鄭 璞， 徐志南， 盧 松

（1. 江南大學生物工程學院，江蘇 無錫 214122；2. 浙江大學化學與生物工程學院，杭州 310027；3. 內(nèi)蒙古阜豐生物科技有限公司，呼和浩特 010030）

一個有效的藥物傳遞系統(tǒng)[1-3]通?？梢詫⒁环N治療物質引入體內(nèi)，通過控制藥物在體內(nèi)釋放的速率、時間和位置來提高其有效性和安全性，并避免不良反應。近年來，高分子納米藥物載體（如脂質體、膠束[4,5]、藥物前體[6]、水凝膠[7,8]等）被廣泛用于藥物傳遞系統(tǒng)。Wang 等[9]利用L-蘋果酸和D/L-乳酸的直接縮聚反應制備pH 響應性載體用于包載阿霉素；徐杰等[10]將黃原膠以胱胺四酰肼為交聯(lián)劑進行酰胺化制備pH 還原響應性微凝膠用于抗癌藥物的輸送；Kim 等[11]利用親水的丙烯酸與4-2-乙烯基芐氧基-N-N-二乙基煙酰胺進行聚合反應，所得產(chǎn)物可包載不溶于水的藥物紫杉醇用于口服給藥體系。雖然這些系統(tǒng)都可以定向傳送藥物，但其制備過程復雜，且涉及使用有機溶劑，副產(chǎn)物較多，需多次除雜，在生物體內(nèi)難以降解，影響了其應用。

隨著綠色經(jīng)濟的發(fā)展，基于可生物降解的聚合物引起了人們廣泛的興趣，其中聚氨基酸和多糖類物質等作為藥物載體在生物相容性等方面顯示出更大的優(yōu)勢。γ-聚谷氨酸（γ-PGA）[11]是一種細胞親和性良好、無毒無害、易降解的天然陰離子聚合物材料，殼聚糖（CS）[12]是一種源自幾丁質脫乙?；亩嗵穷惥坳栯x子聚合物。Hong 等[13]利用γ-PGA 的羧基與CS 的氨基之間的靜電相互作用制備了納米顆粒用于提高葉黃素的溶解性；Meng 等[14]將帶負電荷的陰離子聚合物γ-PGA 與帶正電荷的藥物匹杉瓊通過靜電作用自組裝，用于藥物的口服化療。雖然γ-PGA/CS 復合聚電解質納米體系在提高藥物水溶性和定向傳送方面取得了良好的效果，但針對該系統(tǒng)表面電荷對其釋藥性能等方面的影響尚無詳細的研究。

為了拓展γ-PGA/CS 作為藥物載體的應用范圍，本文利用γ-PGA 與CS 之間溫和的靜電作用力，自組裝制備納米載體用于包載藥物分子阿莫西林（A），并對兩種表面分別帶正、負電荷的載藥納米顆粒（γ-PGA-CSA（+）、（-））在pH 響應控釋藥物、抗蛋白污染、細胞毒性及其對腸道致病菌的抑制效果等方面進行了詳細的研究。結果表明：表面帶負電荷的納米載體較帶正電荷的納米載體表現(xiàn)出較為優(yōu)越的應用潛力，并且納米載體制備工藝簡單、綠色環(huán)保，在口服藥物載體方面具有應用價值。

1 實驗部分

1.1 原料和試劑

γ-PGA：Mw= 1×106，由實驗室枯草芽孢桿菌HB-1 發(fā)酵制備[15]；CS：Mw= 6×105，脫乙酰度90%，上海源葉生物科技有限公司；阿莫西林、牛血清蛋白（BSA）、二甲基亞砜（DMSO）和透析袋（分子排阻孔徑為1.4×104）：上海一飛生物科技有限公司；細胞培養(yǎng)基（DMEM）和3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽（MTT）：Sigma-Aldrich 公司；小鼠胚胎成纖維細胞（NIH/3T3）：中科院研究所；革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，型號ATCC 29213）和革蘭氏陰性菌大腸桿菌（Escherichia coli，型號ATCC 8739）：NTCC 質粒菌種基因庫。

1.2 載藥納米顆粒的合成

在室溫攪拌（600 r/min）下，將10 mL、2 g/L 的γ-PGA 用微量注射泵按照6 mL/h 的速率分別滴加到0.2 g/L和1.0 g/L 的CS 醋酸緩沖液（50 mL，pH=2.5）中，繼續(xù)攪拌12 h，透析除去未結合的小分子聚合物，即得到表面分別帶正、負電荷的納米載體（γ-PGA-CS（+）、（-））。之后將5 mL 阿莫西林水溶液（2 g/L）按照10 mL/h 的速率注入γ-PGA-CS 納米載體中，攪拌過夜，反應液轉移至透析袋中，用10 mmol/L 檸檬酸緩沖液（pH=2.5）透析以除去未結合的游離藥物分子，間隔1 h 換緩沖液，直至透析袋外溶液中檢測不到藥物的紫外吸收[16]，將透析袋內(nèi)的溶液冷凍干燥后，得到載藥納米顆粒γ-PGA-CS-A。

1.3 表征

采用美國尼高力儀器公司NEXUS 傅里葉紅外光譜（FT-IR）儀測定聚合物和納米顆粒的特征吸收峰，掃描波長為4 500～500 cm-1；使用德國布魯克AXS 有限公司D8 X 射線衍射（XRD）儀進行（XRD）掃描，工作電壓和電流設定為35 kV 和40 mA，2θ 為5°～60°；用美國布魯克海文儀器公司ZetaPALS 納米粒徑儀檢測其在不同pH 下載藥納米顆粒的粒徑、電位和粒徑多分散指數(shù)，測試溫度為25 ℃；采用日本日立株式會社的H-7650透射電子顯微鏡（TEM）觀察載藥納米顆粒在不同pH 下的粒徑大小和形態(tài)。

1.4 性能測試

1.4.1 體外藥物釋放實驗 載藥納米顆粒γ-PGA-CS-A 的體外釋放實驗在體外模擬消化道緩沖液中進行，包括pH 為2.5、6.5 的檸檬酸緩沖液（25 mmol/L）和pH 為7.4 的磷酸鈉緩沖液（25 mmol/L）。將10 mL 載藥納米顆粒水溶液置于透析袋，浸沒于40 mL 上述緩沖液中開始透析（37 ℃，120 r/min），間隔2～4 h 取4 mL 透析液，與此同時添加相同體積緩沖液使得釋放介質總體積不變，樣品稀釋2～5 倍后于272 nm 處測定其吸光度（A272），根據(jù)樣品吸光度計算藥物質量濃度，利用式（1）計算阿莫西林在不同時間點的累積釋放率（Rc），每個樣品設3 個平行對照。

其中：V0為釋放緩沖液的總體積，40 mL； ρi為第i 次取樣中阿莫西林的質量濃度（mg/L）；V 為每次取樣的體積，4 mL；m 為透析袋內(nèi)的藥物總質量。

1.4.2 抗蛋白吸附性能 用1 mol/L 鹽酸溶液和1 mol/L NaOH 溶液調(diào)節(jié)γ-PGA-CS 的pH 分別至 7.4，6.5 和2.5，取10 mL 不同pH 下的納米顆粒溶液，與10 mL 牛血清蛋白溶液（0.5 g/L）混合，置于37 ℃、110 r/min 搖床反應，間隔24 h，取出1 mL 混合溶液，1.2×104r/min 速率下離心10 min，取其上清液，稀釋3～8 倍，用考馬斯亮藍法[17]測定未吸附蛋白的質量分數(shù)，使用式（2）計算載藥納米顆粒的蛋白吸附率（Ap）。

其中：ma和mb是指吸附在納米顆粒上的蛋白質量和反應溶液中的總蛋白質量。

1.4.3 細胞毒性研究 收集對數(shù)期小鼠胚胎成纖維細胞，調(diào)整細胞懸液濃度，每孔按照104個細胞鋪板，每孔200 μL 培養(yǎng)液，CO2體積分數(shù)為5%，37 ℃孵育，至細胞單層鋪滿孔底（96 孔平底板）。加入50 μL 不同質量濃度的載藥納米顆粒、游離藥物和空白藥物載體溶液，每個質量濃度設置3 個對照，同時設置不加藥物的陰性對照組，不加細胞的作為空白對照組，CO2體積分數(shù)為5% ，37 ℃孵育48 h，倒置顯微鏡下觀察細胞形態(tài)。待細胞完全貼壁后，采用MTT 法[18]測定細胞存活率。每孔加入20 μL MTT 溶液（5 mg/mL），置于培養(yǎng)箱中再培養(yǎng)4 h，之后去除孔內(nèi)培養(yǎng)液。然后每孔加入150 μL DMSO，置于脫色搖床上低速振蕩10 min，使藍紫色結晶物充分溶解于DMSO，待其變?yōu)槌吻迦芤簳r，置于酶標儀下檢測各孔在490 nm 下的吸光度（A），按照式（3）計算細胞存活率（VC）。

其中：AC，AB，AE分別代表實驗組、空白對照組和陰性對照組在490 nm 處的吸光度。

1.4.4 模擬體內(nèi)抑菌研究 將相同藥物濃度的游離藥物和載藥納米顆粒溶液置于pH=2.5 的模擬胃酸緩沖液中，在120 r/min 透析2 h，然后將其置于600 nm 下吸光度為0.4 的大腸桿菌ATCC 8739 和金黃色葡萄球菌ATCC 29213 生長培養(yǎng)基中，同時設置不加藥的陰性對照組，于37 ℃、110 r/min 震蕩培養(yǎng)約12 h，取菌液稀釋涂布固體LB 平板，按照式（4）計算致死率（K）[19]。每個樣品設3 個平行對照，取其平均值作為最終實驗結果。

其中：NE，NC分別代表陰性對照組和實驗組的菌落數(shù)。

2 結果和討論

2.1 載藥納米顆粒的制備

γ-PGA 含有豐富的游離羧基，CS 則含有大量游離氨基，氨基和羧基之間存在強烈的靜電吸引力使γ-PGA 和CS 結合在一起，形成不同大小的顆粒，具體的粒徑、電位和分散指數(shù)（PDI）如表1 所示。當羧基與氨基的物質的量之比分別為1∶2 和2∶1 時，納米顆粒粒徑保持在200 nm 左右，分散指數(shù)較小，分散性良好。其原因在于氨基和羧基通過靜電吸引使其內(nèi)部結構穩(wěn)定，過量的氨基或者羧基分布在納米顆粒外部相互排斥，使其分散性良好。當納米顆粒中氨基的摩爾分數(shù)高于羧基的相應值時，CS 包裹在γ-PGA 表面，使得納米顆粒表面帶正電荷，而羧基過量時使納米顆粒表面帶負電荷。因此，選用羧基與氨基的物質的量之比為1∶2 或2∶1 的兩種納米載體包載藥物阿莫西林，制備表面分別帶正、負電荷的載藥納米顆粒γ-PGA-CS-A。

表 1 羧基和氨基的物質的量之比對納米顆粒的粒徑、電位和分散指數(shù)的影響Table 1 Effects of the ratio of carboxyl group to amino group on the particle size, Zeta potential and PDI of nanoparticles

2.2 載藥納米顆粒的表征

2.2.1 粒徑大小 γ-PGA-CS-A（+）和γ-PGA-CS-A（-）兩種載藥納米顆粒在不同pH 下的粒徑、電位和PDI 結果（圖1）顯示，納米顆粒的粒徑大小和PDI 隨pH 變化呈現(xiàn)一致的規(guī)律，均表現(xiàn)為在酸性條件下粒徑較小，PDI 較低，顆粒之間分散性良好；隨著pH 的升高，其粒徑逐漸增大，PDI 隨之增大。推測其原因在于CS 的氨基在pH 為2.5～5.0 時質子化后帶正電荷，γ-PGA 的羧基去質子化后帶負電荷，CS 質子化的氨基和γ-PGA 去質子化的羧基通過靜電作用絡合，兩者之間的靜電吸引作用使其結構緊湊，粒徑較??；當pH 逐漸增大，CS 的氨基逐漸去質子化不帶電，與γ-PGA 的羧基之間的靜電作用減小，導致納米顆粒內(nèi)部結構不穩(wěn)定以至膨脹裂解，粒徑增大。γ-PGA-CS-A（+）中CS 摩爾分數(shù)高，使其表面在pH 為2～7 時均帶正電荷，而γ-PGA 摩爾分數(shù)高的γ-PGA-CS-A（-）在強酸條件下帶正電荷，隨著pH 的升高，γ-PGA 羧基去質子化而帶負電荷，因此其在pH 為4～7 時發(fā)生電荷反轉，表面帶負電荷。為了進一步驗證γ-PGA-CS-A 的粒徑大小隨pH 變化的規(guī)律，對pH 為2.5、6.5 和7.4 下的載藥納米顆粒進行TEM 表征，結果如圖2 所示。當pH=2.5 時，γ-PGA-CS-A 的粒徑為200 nm 左右；當pH=6.5 時，粒徑增加到500 nm 左右；當pH=7.4 時，粒徑增大到0.7～1.2 μm，進一步驗證了DLS 的測定結果，γ-PGA-CS-A 的粒徑隨pH 的升高而逐漸增大。

圖 1 γ-PGA-CS-A 的粒徑、電位和分散指數(shù)Fig. 1 Mean particle size, Zeta potentials and PDI of γ-PGA-CS-A

圖 2 γ-PGA-CS-A（+）在pH 為2.5（a），6.5（b）和7.4（c），γ-PGA-CS-A（-）在pH 為2.5（d），6.5（e）和7.4（f）下的透射電鏡圖Fig. 2 TEM images of γ-PGA-CS-A (+) at pH values of 2.5 (a), 6.5 (b) and 7.4 (c), γ-PGA-CS-A (-) at pH values of 2.5 (d), 6.5 (e) and 7.4 (f)

圖 3 γ-PGA，CS 和γ-PGA-CS（a）以及阿莫西林和γ-PGA-CS-A（b） 的紅外譜圖Fig. 3 FT-IR spectra of γ-PGA, CS and γ-PGA-CS (a), amoxicillin and γ-PGA-CS-A (b)

2.2.2 紅外和XRD 樣品的紅外表征結果如圖3 所示。CS 的―NH3+在1 658 cm-1處有振動吸收峰，γ-PGA COO-的― 在1 665 cm-1處出現(xiàn)吸收峰，納米顆粒γ-PGA-CS（+）在1 689 cm-1和1 626 cm-1處都出現(xiàn)吸收峰，γ-PGA-CS（-）在1 705 cm-1和1 603 cm-1處出現(xiàn)吸收峰，說明γ-PGA 的羧基和CS 的氨基通過靜電作用實現(xiàn)了交聯(lián)。納米顆粒載藥后，載體原有的氨基和羧基吸收峰依舊存在，但是吸收峰面積發(fā)生變化，說明藥物的整合改變了載體原有的吸收峰強度。同時，2 400～3 700 cm-1處氫鍵峰變寬，說明藥物和載體之間存在強大的氫鍵作用力，正是這種作用力使得藥物被成功包載。XRD 譜圖（圖4）中CS 在 12.5°和21.0°出現(xiàn)乙酰胺和氨基的結晶峰，γ-PGA 由于其螺旋結構在24.0°出現(xiàn)寬而長的反射帶，兩種納米顆粒的XRD 譜圖中，CS 的結晶峰消失。推測其原因是CS 的天然晶體通過與γ-PGA 相互靜電作用而轉化為無定形構象的納米顆粒γ-PGA-CS。阿莫西林在10°～50°出現(xiàn)一些復雜的晶體衍射峰，載藥后的納米顆粒只出現(xiàn)2 個不同于載體和藥物的衍射峰，推測其原因是藥物與載體的整合使藥物原來的晶體結構發(fā)生變化，同時也意味著載體成功地負載了藥物。

2.3 酸性條件下的穩(wěn)定性研究

由載藥納米顆粒在pH=2.5 胃酸環(huán)境下的穩(wěn)定性（圖5）可知，兩種載藥納米顆粒均可在100 h 內(nèi)保持較小的粒徑和良好的分散性，說明其可以保持穩(wěn)定的內(nèi)部結構去抵抗胃酸的破壞。

2.4 體外釋放研究

圖 4 γ-PGA，CS 和γ-PGA-CS（a）以及阿莫西林和γ-PGA-CS-A（b）的XRD 譜圖Fig. 4 XRD spectra of γ-PGA, CS and γ-PGA-CS (a), amoxicillin and γ-PGA-CS-A (b)

圖 5 γ-PGA-CS-A 在pH = 2.5 下的穩(wěn)定性Fig. 5 Stability of γ-PGA-CS-A at pH = 2.5

為了研究載藥納米顆粒作為口服藥物的潛在應用，測定了其在不同pH 下的體外釋放（圖6）。結果顯示載藥納米顆粒釋放行為取決于緩沖液的pH。在不同pH 下，阿莫西林在初始釋放階段的累積釋放率存在顯著差異，當pH=2.5 時，γ-PGA-CS-A（+）的釋放量為50%，隨著pH 升高到6.5，釋放量提高到60%左右，而當pH=7.4 時，前5 h 釋放量較大（約60%），之后緩慢釋放，最終在25 h 累積釋放率達到95%（圖6（a）），接近完全釋放。γ-PGA-CS-A（-）較γ-PGA-CS-A（+）具有更加良好的pH 響應能力，在酸性條件下，前5 h 左右僅釋放25%，隨著時間的延長，γ-PGA-CS-A（-）保持穩(wěn)定不再釋放藥物，當pH=6.5 時呈現(xiàn)相似的規(guī)律。當pH=7.4 時，在前期釋放60%之后，在之后的20 h 左右緩慢釋放，最終釋放量達到85%（圖6（b）），其原因在于γ-PGA-CSA（-）中γ-PGA 含量較高，其游離羧基與帶正電荷的阿莫西林之間的靜電吸引作用使得藥物釋放量較低，而γ-PGA-CS-A（+）表面帶正電荷，和藥物分子之間存在靜電排斥作用，造成釋放量較高。上述結果表明帶正、負電荷的兩種納米顆粒都具備良好的pH 響應釋放能力，酸性條件下，氨基和羧基之間的強大靜電作用使納米顆粒內(nèi)部結構穩(wěn)定，可以包載較多的藥物，釋放量較低；而在中性或弱堿性條件下，靜電作用被破壞，納米顆粒迅速解組裝，從而較快地釋放出大量的藥物。模擬口服給藥后pH 的變化過程，載藥納米顆粒首先在胃酸環(huán)境中保持穩(wěn)定，迅速調(diào)節(jié)pH 至腸道的弱酸性環(huán)境，藥物開始逐漸釋放，之后調(diào)節(jié)緩沖液pH 至腸道細胞間隙的弱堿性環(huán)境，藥物開始大量釋放（圖6（c～d））。由pH 引發(fā)的釋放特性表明，兩種納米顆粒適合口服給藥的傳送體系。

2.5 抗蛋白吸附研究

為了檢測載藥納米顆?？闺s蛋白吸附的能力，測定了在pH 為2.5、6.5、7.4 的條件下載藥納米顆粒對BSA 的吸附能力（圖7）。結果顯示，當pH=2.5 時，兩種載藥納米顆粒的蛋白吸附率均接近零，原因在于酸性條件下兩種載藥納米顆粒都帶正電荷，BSA 也帶正電荷，兩者相互排斥，使蛋白吸附率接近零（圖7）。當pH 大于牛血清蛋白等電點4.7 時，蛋白帶負電荷，與γ-PGA-CS-A（+）之間存在靜電吸引作用，使得蛋白吸附率增加，當pH=7.4 時達到25%，這是因為隨著pH 的增大，γ-PGA-CS-A（+）粒徑逐漸增大，同時蛋白與γ-PGACS-A（+）之間的靜電吸引力使其蛋白吸附率增加，這有利于載藥納米顆粒在腸道環(huán)境下與細胞膜的結合。當pH=6.5 和pH=7.4 時，γ-PGA-CS-A（-）的蛋白吸附率均保持在10%以下，這是由于其在弱酸和中性條件下表面帶負電荷，與帶負電荷的BSA 相互排斥，造成蛋白吸附率較低。因此，兩種載藥納米顆粒都可以在胃酸條件下抗雜蛋白的吸附，而在腸道環(huán)境下，粒徑增大，無論是吸附還是不吸附蛋白，納米顆粒都會釋放藥物，所以兩種納米顆粒都具備良好的生物相容性。

圖 6 γ-PGA-CS-A（+）（a）和γ-PGA-CS-A（-）（b）在不同pH 中的體外釋放曲線；γ-PGA-CS-A（+）（c）和γ-PGA-CS-A（-）（d） 在模擬消化道中的體外釋放曲線Fig. 6 In vitro release curves of γ-PGA-CS-A (+) (a) and γ-PGA-CS-A (-) (b) at different pH values; In vitro release curves of γ-PGA-CS-A(+) (c) and γ-PGA-CS-A (-) (d) in the simulated digestive tract

圖 7 γ-PGA-CS-A 的蛋白吸附率Fig. 7 BSA adsorbed by γ-PGA-CS-A

2.6 細胞毒性實驗

圖8 所示為不同質量濃度的載體對NIH/3T3 細胞的毒性。從圖8（a）可以看出，載體質量濃度在2～200 μg/mL 對細胞生長幾乎沒有毒性，細胞存活率都在90%以上，進一步增加載體質量濃度到1 000 μg/mL時，帶負電荷的載體對細胞的毒性明顯低于帶正電荷的載體，推測其原因可能在于帶正電荷的載體易于和帶負電荷的細胞膜結合，從而造成細胞損傷[20]。

圖8（b）顯示載藥納米顆粒明顯減輕了游離阿莫西林對NIH/3T3 細胞的毒性，因為藥物包埋于納米顆粒內(nèi)部，中和了藥物中高毒性的氨基，因此在相同的藥物質量濃度下，載藥納米顆粒對NIH/3T3 的毒性較小，而帶負電荷的納米顆粒相比于游離藥物表現(xiàn)出更為明顯的作用，當阿莫西林質量濃度為2.0 μg/mL 時，細胞毒性降低了20%。

圖 8 空白納米顆粒（a），游離和載藥納米顆粒（b）的體外細胞毒性Fig. 8 In vitro cytotoxicity of blank nanoparticles (a), free amoxicillin and drug-loaded nanoparticles (b)

2.7 模擬腸道抗菌研究

雖然納米顆粒的保護殼可以明顯降低藥物對正常細胞的毒性，但是也會降低藥效，影響抗生素阿莫西林對致病菌的抑制效果，因此需要進一步檢測γ-PGA-CS-A 是否對革蘭氏致病菌具有藥效。當阿莫西林初始質量濃度為0.5 μg/mL 時，在酸性溶液中透析2 h 后，游離藥物對革蘭氏陰性菌的抑制率為70%，γ-PGA-CS-A（+）的抑制率為90%，而γ-PGA-CS-A（-）的抑制率高達100%（圖9（a））。革蘭氏陽性菌的抑制效果呈現(xiàn)相似的規(guī)律，載藥納米顆粒相比游離藥物具有更好的抑制菌體生長的能力。這是因為游離藥物在pH = 2.5 的緩沖液中透析時大部分藥物釋放到透析液中，導致透析袋中藥物大量損失，而載藥納米顆粒對酸性環(huán)境有較好的耐受性，可以在酸性環(huán)境中保持穩(wěn)定，減少藥物的釋放，使得藥物損失量較小，從而在抑菌實驗中有較強的抑菌能力。γ-PGA-CS-A（-）抑制菌體生長能力強于γ-PGA-CS-A（+）的原因在于γ-PGA-CS-A（-）在pH = 2.5 的緩沖液中透析時藥物釋放量低，藥物損失量較少，因此具有更好的藥效。以上結果說明兩種納米顆粒都具有作為口服藥物載體的應用潛力。

圖 9 載藥納米顆粒和游離藥物對大腸桿菌（a）和金黃色葡萄球菌（b）的抑制作用Fig. 9 Inhibition against Escherichia. coli (a) and Staphylococcus aureus (b) with drug-loaded nanoparticles and free drug

3 結 論

（1）通過簡單溫和的靜電作用制備了表面分別帶正、負電荷的載藥納米顆粒，其粒徑和表面電荷可以通過調(diào)節(jié)γ-PGA 的羧基和CS 的氨基物質的量之比來控制。

（2）γ-PGA-CS-A 的粒徑隨著緩沖液pH 的升高而增加，γ-PGA-CS-A（-）相比γ-PGA-CS-A（+）具備更好的pH 響應釋放藥物的能力，其在胃酸條件下僅釋放25%，而在腸道細胞間隙（pH = 7.4）中釋放85%左右。

（3）生物相容性良好的載體（γ-PGA-CS）保護殼明顯降低了對正常細胞的毒性（約20%），并且提高了阿莫西林在腸道中對細菌的藥效（約42%）。