翁梅琳 繆長虹

腫瘤是一種多因素介導(dǎo)的疾病，其特征為原癌基因和抑癌基因的DNA突變。激活的原癌基因和滅活的抑癌基因促進(jìn)和維持腫瘤的增殖，逃避生長抑制和細(xì)胞死亡。這些突變也是細(xì)胞代謝改變的原因，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活、生長和轉(zhuǎn)移。

有30%～50%的腫瘤可通過避免接觸危險因素來預(yù)防，如減少酗酒、避免抽煙、保持健康的體重、定期鍛煉和避免感染等。一些流行病學(xué)研究結(jié)果表明，增加大量植物性食物(如蔬菜、全谷物、豆類、水果)和限制動物脂肪、肉類、乳制品的攝入能減少患腫瘤的概率。飲食干預(yù)可對腫瘤發(fā)病產(chǎn)生明顯影響，在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。迄今為止，腫瘤的主要治療方式包括手術(shù)治療、化學(xué)治療(簡稱化療)、放射治療(簡稱放療)和靶向治療等，這些治療方式的選擇根據(jù)腫瘤的類型和分期而定。大多數(shù)化療藥物作用于快速分裂的腫瘤細(xì)胞，但同時也可破壞正常細(xì)胞(如骨髓、胃腸道、心臟和毛囊)從而產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，如骨髓抑制、疲勞、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可死亡。與化療相比，限制飲食既可保護(hù)機(jī)體正常細(xì)胞應(yīng)對化療、放療和其他治療帶來的傷害，也可通過給腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造一個不利的環(huán)境來提高化療、放療的療效。

1 腫瘤的代謝改變

腫瘤的重要特征是代謝失調(diào)，由于糖酵解上調(diào)和氧化磷酸化下調(diào)(Warburg效應(yīng))導(dǎo)致了高葡萄糖消耗。這種代謝狀態(tài)的改變通常是對遺傳和表觀遺傳改變的補(bǔ)償，迫使腫瘤細(xì)胞采取替代策略來產(chǎn)生能量，以及腫瘤細(xì)胞生存和增殖所需的氨基酸、脂肪酸(FA)和其他代謝物，并可能導(dǎo)致活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生和積累，從而發(fā)生更多的突變[1]。

腫瘤細(xì)胞的特征是癌基因[如胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)或其下游效應(yīng)因子，GTP結(jié)合蛋白RAS/RAF和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、腫瘤抑制因子磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)]的累積突變，其可獨(dú)立或部分地導(dǎo)致增殖途徑的組成性激活[2]。相反，腫瘤中抑癌基因[如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb)、p53、p21、PTEN]的功能喪失突變，使腫瘤細(xì)胞忽略了抗增殖信號[3]。p53的丟失不僅影響DNA修復(fù)、細(xì)胞周期停滯和凋亡，還可通過增加糖酵解促進(jìn)合成代謝和氧化還原平衡來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞有各種各樣的突變和改變，使其對極端飲食條件(如限制飲食或某些生酮飲食)引起的生長因子和營養(yǎng)物質(zhì)的變化具有潛在的敏感性。

2 限制飲食對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的差異效應(yīng)

正常細(xì)胞在營養(yǎng)缺乏的環(huán)境中(如限制飲食)會減少細(xì)胞分裂，利用脂肪、蛋白質(zhì)、細(xì)胞器分解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，高度抵抗外界應(yīng)激。而腫瘤細(xì)胞不斷自我增殖，不斷獲得癌基因[如ras、Akt、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)]發(fā)出的增殖信號，對抑癌基因(如Rb、p53、PTEN)發(fā)出的信號不應(yīng)答。這種差異的應(yīng)激抵抗(differential stress resistance，DSR)可使正常細(xì)胞抵御化療的毒副作用，而腫瘤細(xì)胞在化療面前變得脆弱。低水平的胰島素樣生長因子1(IGF-1)減少了正常細(xì)胞內(nèi)有絲分裂信號通路，下調(diào)了IGF-1R下游的兩個受ras和Akt調(diào)控的主要通路，激活了p53和p21，同時調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶(SOD)的保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白(FOXO)、早期生長應(yīng)答因子1(Egr1)和其他應(yīng)激抵抗基因來誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。許多動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，限制飲食可減輕大劑量化療的毒副作用。Cheng等[4]的研究證明，長期限制飲食還能通過改變造血干細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)其自我更新，減輕cAMP產(chǎn)生的免疫抑制,降低死亡率。Brandhorst等[5]的研究證實(shí)，長期限制飲食可促進(jìn)血液系統(tǒng)、肝臟、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力，尤其在化療引起組織損傷后。Lee等[6]的研究證實(shí)，限制飲食48～72 h可保護(hù)小鼠免受致命劑量阿霉素和依托泊苷的傷害。

腫瘤細(xì)胞的生長需要富含營養(yǎng)的環(huán)境，限制飲食導(dǎo)致的葡萄糖、氨基酸的缺乏對腫瘤細(xì)胞非常不利。腫瘤細(xì)胞高度嗜糖，主要依賴糖酵解而非氧化磷酸化(Warburg效應(yīng))提供的能量和生物合成前體進(jìn)行增殖。這些特性都會使腫瘤細(xì)胞對周圍環(huán)境的改變非常敏感，即差異的應(yīng)激敏感性(differential stress sensitization，DSS)。目前許多動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均提示，與單用化療相比，限制飲食與化療聯(lián)用的療效更佳，不良反應(yīng)更少[7-9]。在動物模型中，周期性限制飲食可延緩黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和乳腺癌的進(jìn)展，增加環(huán)磷酰胺(CP)和阿霉素(DXR)對這些腫瘤的療效。在4T1期乳腺癌細(xì)胞中，限制飲食的作用是通過增加Akt和S6激酶磷酸化，以及增加氧化應(yīng)激、caspase-3裂解、DNA損傷和凋亡來介導(dǎo)。已有多項研究均得出一致的結(jié)果，數(shù)據(jù)可靠，臨床轉(zhuǎn)化潛力大,目前正在開展臨床試驗(yàn)評估限制飲食能否加強(qiáng)腫瘤治療的療效。因此，限制飲食和模擬限制飲食(FMD)有可能通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞而非正常細(xì)胞的死亡來有效地預(yù)防和治療腫瘤。

3 限制飲食和FMD在人類腫瘤治療中的應(yīng)用

針對大多數(shù)患者在化療期間很難耐受多日純水限制飲食，研制出一種FMD，其能使患者在進(jìn)食的同時達(dá)到與限制飲食相似的效果。FMD第1天每天提供熱量4 600 kJ (蛋白質(zhì)11%、脂肪46%、碳水化合物43%)，第2～5天提供熱量3 000 kJ/d (蛋白質(zhì)9%、脂肪44%、碳水化合物47%)[5]；因此，脂肪和復(fù)合碳水化合物是FMD的主要熱量來源。這種低卡路里、低蛋白質(zhì)、高復(fù)合碳水化合物和高脂肪的飲食模仿了限制飲食對應(yīng)激抵抗相關(guān)標(biāo)志物的影響，包括降低葡萄糖和IGF-1水平，升高酮體和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)的水平。FMD可增強(qiáng)化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時保護(hù)小鼠免受其毒性，這一發(fā)現(xiàn)促使了多項臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)(如NCT01802346、NCT02126449、NCT02710721和NCT01954836)來評估FMD與化療聯(lián)合使用時對人體內(nèi)腫瘤的療效作用[1]。有一項研究[10]提示，一些腫瘤患者在化療期間自愿限制飲食，不良反應(yīng)較少，且耐受性良好。另一項臨床試驗(yàn)[11]也證實(shí)化療前限制飲食具有安全性，該試驗(yàn)自2009～2012年招募18例受試者，在接受化療前進(jìn)行限制飲食；結(jié)果顯示，在接受化療前限制飲食72 h組化療潛在的不良反應(yīng)和白細(xì)胞的DNA損傷均較正常飲食組減少，但限制飲食24 h組與正常飲食組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，13例早期人表皮生長因子受體2(HER2)陰性乳腺癌患者被隨機(jī)納入臨床試驗(yàn)(NCT01304251)，評估化療前限制飲食48 h的安全性；結(jié)果表明，短期限制飲食具有良好的耐受性和安全性，可能會減少化療帶來的血液系統(tǒng)毒性和對健康細(xì)胞(淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞)的損傷[12]。目前有幾項正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)旨在評估FMD在減輕乳腺癌和前列腺癌患者的化療不良反應(yīng)和增強(qiáng)化療對腫瘤細(xì)胞殺傷等方面的作用。在這些臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)MD在化療前3 d開始，一直持續(xù)至化療后1 d。雖然仍需要更多的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來確定FMD具有保護(hù)正常細(xì)胞抵御化療不良反應(yīng)和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療敏感性的作用，但這些先導(dǎo)性臨床試驗(yàn)已初步支持了FMD在腫瘤治療中的潛在療效。

4 基礎(chǔ)科研向臨床轉(zhuǎn)化

臨床前研究和臨床研究已證實(shí)代謝紊亂在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要作用。腫瘤細(xì)胞中一些最常見的突變可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激活和代謝途徑改變。因此，腫瘤細(xì)胞需要異常高的葡萄糖水平來提供糖酵解需要的ATP和其他增殖、存活所需的代謝物。這些變化使腫瘤細(xì)胞易受葡萄糖、代謝物和生長因子缺乏，以及限制飲食產(chǎn)生的其他變化的影響。DSR和DSS反應(yīng)為限制飲食和FMD在動物模型中提高其無瘤生存率提供了基礎(chǔ)，特別是在與化療和新治療方法(激素治療、免疫治療等)聯(lián)合應(yīng)用時。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞對限制飲食的差異效應(yīng)似乎部分依賴于葡萄糖和IGF-1的缺乏，但也可能涉及其他的因子和代謝物。限制飲食和FMD將如何影響新的腫瘤療法，包括激素療法和免疫療法等？限制飲食和FMD與化療或其他治療方法聯(lián)合使用時能否影響轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的無瘤生存期？這些都需要更多設(shè)計良好的隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估。由于這種方法基于飲食療法,并與FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)藥物相結(jié)合，一旦大型臨床試驗(yàn)證明其具有有效性，其在臨床轉(zhuǎn)化的可能性很高。

現(xiàn)在絕大部分手術(shù)患者均于術(shù)前一天晚上開始限制飲食，以避免術(shù)中反流誤吸的發(fā)生[13]。反流誤吸的危險主要來自固體食物，故近年來允許患者飲用含糖類的清飲料。優(yōu)化圍術(shù)期飲食管理是加速康復(fù)外科(ERAS)促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)的舉措之一。ERAS協(xié)會推薦在術(shù)前6 h可食用固體食物，術(shù)前2 h可飲用含糖類的清飲料來預(yù)防術(shù)后的口渴、饑餓、胰島素抵抗，術(shù)后盡早恢復(fù)口服飲食[14]。然而，該舉措目前尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，與本文的觀點(diǎn)相反。因此，有必要對限制飲食抑制腫瘤的惡性進(jìn)展，減少圍術(shù)期應(yīng)激進(jìn)行更深入的研究，為圍術(shù)期飲食管理提供更多的理論依據(jù)。目前術(shù)前限制飲食能否減少手術(shù)應(yīng)激，改善患者預(yù)后，尚待研究證實(shí)。已證實(shí)減重手術(shù)前低熱量飲食可減輕肝臟重量，便于手術(shù)操作，改善患者的預(yù)后，故限制飲食已成為減重手術(shù)圍術(shù)期管理的常規(guī)操作[15]。一些臨床試驗(yàn)(器官移植手術(shù)、與化療聯(lián)合使用)的結(jié)果均提示，限制飲食具有很好的安全性和可行性，可減少不良反應(yīng)，改善預(yù)后，前景值得期待[16-17]。

5 總 結(jié)

綜上所述，許多臨床前數(shù)據(jù)提示限制飲食在加強(qiáng)應(yīng)激抵抗、預(yù)防疾病、促進(jìn)疾病治療、刺激造血干細(xì)胞更新、延緩衰老方面具有重要的潛在作用。但仍然需要更多設(shè)計良好的臨床試驗(yàn)來研究圍術(shù)期限制飲食管理的問題，包括限制的成分，限制的時間，限制的量，能否減少圍術(shù)期并發(fā)癥，能否改善腫瘤患者的預(yù)后。如若成功，圍術(shù)期限制飲食策略可作為一種潛在的預(yù)防手段來保護(hù)器官和組織、抵抗應(yīng)激、減少圍術(shù)期并發(fā)癥、改善腫瘤患者的預(yù)后。