王世杰，劉瑞濤，姚麗梅，程敏菊，魏慶民

(河北省邢臺市人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 邢臺 054000)

心血管系統(tǒng)疾病已成為目前危害圍絕經(jīng)期女性的重要疾病，冠心病(coronary heart disease,CHD)作為心血管系統(tǒng)常見疾病，其發(fā)病基礎為動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)，CHD嚴重程度不僅與病變血管內(nèi)徑相關，更與病變動脈斑塊穩(wěn)定性相關，對硬化斑塊穩(wěn)定性進行早期識別是防治CHD的關鍵所在[1-2]。絕經(jīng)期前女性卵巢功能減退，機體性激素分泌水平發(fā)生改變，相關研究報道[3]，女性絕經(jīng)期前CHD發(fā)病率顯著低于同齡男性，而絕經(jīng)后CHD發(fā)病率為絕經(jīng)前的2～3倍，提示性激素水平在女性CHD的發(fā)病環(huán)節(jié)中具有重要作用。AS的發(fā)生是一種慢性炎癥病理過程，多種炎癥標志物在AS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，雌二醇(estradiol,E2)能夠通過抑制炎癥因子的表達減少局部血管內(nèi)皮組織損傷，進而減少AS斑塊沉積，但機體E2與孕酮孕酮(progesterone,P)表達水平相關[4]。故有研究指出圍絕經(jīng)期女性E2與P表達水平失衡是引起CHD發(fā)生率升高的主要原因[5]。本研究中通過對急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)、不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,SAP)及正常對照組的冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)、各指標檢測水平結果進行比較，探究絕經(jīng)期前女性CHD冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性與各指標的相關性，為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年1月于邢臺市人民醫(yī)院行CAG確診為CHD的絕經(jīng)期前女性患者62例作為研究對象，根據(jù)患者具體的臨床表現(xiàn)分為ACS組30例和SAP組32例。ACS組患者年齡45～54歲，平均(49.25±4.12)歲；SAP組患者年齡36～54歲，平均(49.42±4.53)歲。納入標準：①符合WHO標準中關于ACS和SAP的診斷標準[6]；②絕經(jīng)期前女性，患者處于卵巢逐步衰退的階段，年齡45～55歲[7]；③患者及家屬均知情同意加入本研究。排除標準：①合并免疫性疾病或感染者；②接受免疫抑制劑治療者；③近6個月接受類固醇激素類或性激素類藥物治療者；④合并嚴重肝、腎功能障礙者；⑤合并結締組織、惡病質(zhì)疾病者；⑥合并除2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)外的其他內(nèi)分泌疾病者；⑦合并嚴重出血性疾病和貧血者。同期選取CAG表現(xiàn)正常者為對照組30例。對照組患者年齡35～54歲，平均(49.18±4.52)歲。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料的比較

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法 采用Judkin′s法進行CAG采用Philips Allura CV20平板探測器血管造影系統(tǒng)為成像設備，經(jīng)橈動脈路徑以Seldinger穿刺技術行左右CAG。

采用血管內(nèi)超聲成像儀(Volcano公司)，具備相控陣式導管，64片晶體合成圖像，3.5 F探頭外徑，20 MHz探頭頻率，半徑為7 mm的景深，冠狀動脈血管內(nèi)超聲顯像(intracoronary ultrasound imaging,IVUS)在CAG后進行。

所有受試者入院后禁食和禁水12 h，次日清晨抽取4 mL靜脈血置于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管，采用化學發(fā)光法檢測所有受試者血漿性激素(E2、P)水平。雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。

1.3評估標準 CAG檢查：病變血管直徑減少≥50%或累及主要冠狀動脈1支及以上者則可判斷為CHD，CAG正常或血管狹窄病變<50%則判斷為非CHD[8]。

IVUS檢查：根據(jù)超聲回聲特征判斷斑塊性質(zhì)，①對比冠狀動脈外膜及周圍組織，回聲較低則判斷為軟斑塊；②對比冠狀動脈外膜及周圍組織，回聲一致，無聲影則判斷為纖維斑塊；③對比冠狀動脈外膜及周圍組織，回聲較高，有聲影則判斷為鈣化斑塊。同時存在上述三種斑塊中的兩種或以上則判斷為混合斑塊。不穩(wěn)定性斑塊：斑塊內(nèi)低回聲暗區(qū)(脂核)>1 mm2；脂核與斑塊的比值>20%；纖維帽厚度<0.7 mm。此外，斑塊出現(xiàn)破裂或血栓也判斷為不穩(wěn)定性斑塊。與上述標準不符，則判斷為穩(wěn)定性斑塊。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1ACS組和SAP組斑塊分布情況的比較 2組不穩(wěn)定斑塊、穩(wěn)定性斑塊比例比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，混合斑塊比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 ACS組和SAP組斑塊分布情況的比較

2.23組血漿性激素水平的比較 與對照組比較，ACS組和SAP組血漿E2水平顯著降低，P水平顯著升高(P<0.05)；與ACS組比較，SAP組E2水平顯著升高，P水平顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 3組血漿性激素水平的比較

2.33組血漿炎癥標記物水平的比較 與對照組比較，ACS組和SAP組血漿Hcy和MPO水平顯著升高(P<0.05)；與ACS組比較，SAP組Hcy和MPO水平顯著降低(P<0.05)。見表4。

表4 3組血漿炎癥標記物水平的比較

2.4血清性激素水平與血漿炎癥標記物水平的相關性 經(jīng)Pearson相關性分析，血清P水平與血漿Hcy水平呈正相關(r=12.643,P=0.014)，與MPO水平呈正相關(r=10.316,P=0.008)；血清E2水平與血漿Hcy水平呈負相關(r=-3.736,P=0.025)，與MPO水平呈負相關(r=-6.124,P=0.017)。

3 討 論

女性在絕經(jīng)期前卵巢功能開始出現(xiàn)衰退，可引起機體內(nèi)源性雌性激素分泌水平下降，同時雄性激素水平含量上升，伴隨月經(jīng)的改變、皮膚潮紅、身體潮熱等癥狀。有研究顯示，卵巢功能的進一步減退還可增加女性心血管疾病、骨質(zhì)疏松等發(fā)病率，提示女性性激素在相關疾病的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用[9]。調(diào)查顯示，絕經(jīng)后女性CHD發(fā)病率顯著高于絕經(jīng)前[10]，楊之等[11]研究結果表明，E2及T表達水平下降是絕經(jīng)后女性CHD發(fā)病的獨立危險因素。葉愛慧[12]對圍絕經(jīng)期女性進行研究后結果顯示，發(fā)生CHD的女性E2及T表達水平與同期未發(fā)病女性之間存在差異。由于CHD發(fā)病基礎為AS，以上研究結果均證實了女性性激素在CHD的發(fā)病過程中具有重要作用，且可能與AS相關。相關研究表明，ACS發(fā)病機制主要：冠狀動脈在發(fā)生AS基礎上由于斑塊表面破裂導致血栓形成，堵塞或引起冠狀動脈狹窄進而引起心肌嚴重缺血，目前多數(shù)學者認為ACS的發(fā)病取決于已發(fā)生AS冠狀動脈的斑塊穩(wěn)定性[13]。而SAP其發(fā)病機制與ACS相同，但患者心肌缺血程度較ACS更低，目前研究證實SAP與斑塊穩(wěn)定性相關。

AS的發(fā)生及患者斑塊的穩(wěn)定性與CHD的發(fā)生及發(fā)展具有密切關系，而目前關于AS的形成機制仍未完全闡明，多項研究表明，AS發(fā)生及斑塊穩(wěn)定性與機體炎癥反應、免疫因素、性激素表達等具有一定關系[14-15]。Hcy是機體一種重要的炎癥因子，是蛋氨酸在細胞中脫甲基后的一種產(chǎn)物，艾民等[16]對CHD患者進行研究后結果顯示，在ACS組中易損斑塊比例高于SAP組，且ACS組血清Hcy水平高于SAP組。研究證實，Hcy高水平表達可導致血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷，同時可促進脂質(zhì)向泡沫細胞的滲透過程，引起局部炎癥因子表達水平上升，加快斑塊的形成及破裂過程[17]。Hcy還可促進機體脂質(zhì)過氧化，升高自由基水平，加重機體損傷。汪麗麗等[18]研究顯示，Hcy還可促進血小板活化，增加血小板膜糖蛋白Ⅲa及Ⅱb的生物學活性，促進血小板形成，此外Hcy氧化后產(chǎn)物的半胱氨酸硫內(nèi)酯可與低密度脂蛋白膽固醇的載脂蛋白β結合生產(chǎn)肽鍵半胱氨酸，加速低密度脂蛋白膽固醇在血管壁的沉積過程。研究表明[19]，大量活化的MPO及相關氧化產(chǎn)物存在于AS斑塊中，同時可形成正反饋通路誘導機體中心粒細胞活化，加重各種炎癥反應進程及組織局部損傷。Kimak等[20]指出，MPO是一種由活化的單核細胞、中性粒細胞在炎癥反應過程中釋放至細胞間液中的一種酶，可促進AS的發(fā)生，同時可作為預測斑塊穩(wěn)定性的一種物質(zhì)。本研究中采用Hcy及MPO評估患者斑塊穩(wěn)定性，結果顯示，ACS組和SAP組血漿Hcy和MPO水平高于對照組，ACS組血漿Hcy和MPO水平高于SAP組，說明Hcy和MPO表達水平與CHD患者疾病嚴重程度及斑塊穩(wěn)定性相關。此外本研究結果顯示，與對照組相比，ACS組和SAP組血漿E2水平顯著降低，P水平顯著升高，與ACS組相比，SAP組E2水平顯著升高，P水平顯著降低，證實了E2及P水平與CHD的發(fā)病及疾病嚴重程度相關。為進一步明確其關系，本研究中對E2及P水平與Hcy和MPO作相關性分析，結果顯示，血清E2水平與血漿Hcy及MPO水平呈正相關；血清P水平與血漿Hcy及MPO水平呈負相關。E2及其受體具有抗炎及抗動脈粥樣硬化等作用，而T表達水平升高能夠促進CHD的發(fā)病，E2與P比值能夠一定程度上反映患者發(fā)生性激素失衡與CHD的關系[21]。

綜上所述，絕經(jīng)期前女性CHD患者血清激素及血漿炎癥因子水平與冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性相關，較低的血清E2水平、較高的血清P水平及血漿Hcy、MPO水平可能提示斑塊易損或破裂。